CRISPR筛选技术解锁肿瘤免疫治疗新靶点
功能筛选的终极目标是服务临床，如何实现CRISPR筛选成果的临床转化备受期待。2017年一项体内CRISPR筛选发现，蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN2和PTPN1的缺失可增强抗肿瘤免疫，可作为肿瘤免疫治疗新靶点。尽管磷酸酶曾被视为不可成药靶点，但六年后首个双靶点PTPN2/PTPN1磷酸酶抑制剂ABBV-CLS-484横空出世。该化合物通过增强抗肿瘤免疫抑制肿瘤生长，已进入I期临床试验（NCT04777994）。这一突破印证了临床转化、药物研发与筛选过程深度协同的重要性。将药物筛选与CRISPR技术整合的创新方法可提升临床转化效率，如2020年研究将CRISPR-Cas9筛选与484株肿瘤细胞系中397种抗癌化合物的药理学评估相结合，不仅阐明多种药物的分子作用机制，更为新治疗靶点的发现及临床精准用药指明方向。整合多组CRISPR筛选数据与TCGA、临床队列等多组学数据可挖掘更多信息，基于此Li团队不仅鉴定出新型免疫治疗靶标MON2，还构建了免疫治疗响应预测模型并筛选出可能提升疗效的候选药物，为CRISPR筛选的临床转化提供新思路。值得关注的是，近期CRISPR/Cas9基因编辑疗法CASGEVY™获批用于治疗镰状细胞病（SCD，sickle cell disease）和输血依赖型β-地中海贫血（TDT，transfusion-dependent β-thalassemia），成为首个获临床批准的CRISPR基因编辑疗法。该疗法通过采集患者造血干细胞进行体外基因编辑的模式，提示在肿瘤免疫治疗中，CRISPR既可作筛选工具也可直接作为编辑工具。例如利用CRISPR筛选CAR-T细胞后，需充分考虑修饰后的CAR-T细胞是否具备临床应用潜力，这要求我们在筛选设计的每个环节尽可能模拟真实免疫场景。
随着CRISPR技术的持续革新、编辑工具精度的提升及分析方法的完善，人们对肿瘤免疫过程的理解将不断深入。然而从实验室筛选到临床应用的转化仍是肿瘤免疫潜在疗法面临的重要挑战。可以预见，未来将有更多源自CRISPR筛选的疗法聚焦于更复杂的肿瘤亚型靶向、多样化的肿瘤免疫过程调控以及患者个体差异的突破，为精准肿瘤免疫治疗开辟新纪元。
参考文献
Du, Y., Yang, Y., Zheng, B. et al. Finding a needle in a haystack: functional screening for novel targets in cancer immunology and immunotherapies. Oncogene (2025).