衰老细胞清除策略在肿瘤治疗中的价值评估
正在开发的新型体内衰老成像技术（如“衰老探针”）可能实现类似功能，通过同步实施衰老诱导-清除周期与影像学评估来验证疗效。部分技术已进入临床转化阶段，例如直肠癌患者在放化疗后通过PET成像技术成功检测治疗诱导的衰老。若能在更大规模患者群体中验证，这种无创性衰老成像技术将成为推动衰老清除疗法临床转化的重要突破。
衰老细胞清除策略是否具有为肿瘤治疗提供临床优势的潜力？
肿瘤治疗领域的进展很少以线性方式实现。很多时候（甚至大多数情况下），那些看似前景广阔的疗法常因药代动力学问题或毒性/耐受性方面的顾虑而受到限制甚至被淘汰。另一方面，某些有潜力的策略需要经历数年乃至数十年的研发才能转化为临床应用。以CDK4/6抑制剂为例，其从研发到获批用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌就耗费了超过十年时间。抗体药物偶联物（ADCs）在成功应用于乳腺癌和膀胱癌之前也经历了数十年的研究验证；即便如此，这类药物在非小细胞肺癌和头颈鳞状细胞癌临床试验中仍遭遇了始料未及且机理尚未完全明确的疗效挫折。鉴于现有衰老/衰老细胞清除疗法研究文献的局限性，目前仍难以预测某种在肿瘤模型中验证过的衰老调控策略能否在临床上取得预期效果——尤其是当试图将其推广到临床前研究未涉及的恶性肿瘤类型时。
另一个关键研究方向在于探索不同促衰老药物与衰老细胞清除剂在各类肿瘤中产生的差异化效应。综合现有文献可知，这两类药物发挥疗效的能力存在显著的异质性。众所周知，Kras和Myc等致癌基因会引发致癌基因诱导的衰老（OIS）。该过程主要通过p53-p21Cip1信号通路实现，这与促衰老药物的作用机制存在部分重叠。因此，致癌基因成瘾可能使这类肿瘤对帕博西尼等药物诱导的衰老过程更为敏感，从而产生比非致癌基因依赖性肿瘤更强的衰老效应。
值得关注的是，关于治疗诱导衰老（TIS）的生物学机制及其最佳治疗调控策略的研究正在持续取得突破。如前所述，急性TIS细胞表现出免疫原性的SASP，在多种临床前模型中显示出促进抗肿瘤免疫活性的作用。目前正在开发旨在增强免疫系统固有衰老清除能力的精准疗法，包括免疫检查点抑制剂（如阻断SIRPα-CD47-SHP-1通路）、靶向衰老细胞的单克隆抗体（如抗CD26抗体）、CAR-T疗法（靶向NKG2D和uPAR）以及疫苗疗法（靶向GPNMB和CD153）等。除免疫相关策略外，新型"下一代"衰老清除疗法还致力于利用TIS细胞更具特异性的生物学特征，如BET蛋白降解剂、β-半乳糖苷酶激活前药以及衰老清除基因疗法等。值得注意的是，TIS SASP可能通过诱发周围组织炎症性损伤导致间质性肺病等严重并发症。因此，采用"组合拳"疗法不仅可增强抗癌活性，还能通过减少促炎性SASP的累积来缓解这类治疗相关不良反应。研究已证实navitoclax具有减轻治疗相关肺纤维化的潜力。
综上，考虑到TIS可能并非最理想的治疗终点，且衰老状态可能成为肿瘤细胞逃避化疗和放疗杀伤的生存策略，学界已开发出通过清除衰老细胞来增强治疗效果、减少免疫逃逸并预防或延缓疾病复发的治疗手段。需要明确的是，成功的衰老清除策略并不能完全阻断疾病复发。衰老可能仅是肿瘤休眠的一种形式，在特定环境条件下，其他类型的休眠肿瘤细胞仍可能重新获得自我更新能力。现有临床前研究表明，衰老清除疗法在提升现有标准疗法疗效持久性和减轻关键毒性方面展现出重要潜力。
然而，需清醒认识到衰老清除疗法在肿瘤治疗领域面临两大密切相关的挑战。其一，诸如非瑟酮和D+Q等在衰老相关疾病中显示疗效的制剂，对肿瘤治疗诱导的衰老肿瘤细胞清除效果极为有限甚至无效。这种差异主要源于Bcl-xL（可能还包括Bcl-2）在治疗诱导衰老中的关键调控作用——这些抗凋亡蛋白能保护进入衰老状态的肿瘤细胞免于死亡，使其长期处于可逆的休眠状态而非走向凋亡。若靶向Bcl-xL（联合或不联合Bcl-2）确实是清除TIS细胞的必要条件，那么navitoclax等非选择性双重抑制剂必然伴随基础毒性水平。因此，开发能够特异性抑制TIS肿瘤细胞中Bcl-xL/Bcl-2抗凋亡功能、同时具备良好选择性和安全性的制剂，或将成为肿瘤辅助性衰老清除疗法的最优发展方向。目前已有部分符合这些特性的药物进入临床研究阶段，包括Bcl-xL降解剂、Bcl-xL抗体药物偶联物及前体药物等。然而，这些策略的最终临床价值仍有待实践检验。
Reference
Tareq Saleh, et al. A Critical Appraisal of the Utility of Targeting Therapy-induced Senescence for Cancer Treatment. Cancer Res (2025)