衰老细胞清除策略在肿瘤治疗中的价值评估
衰老清除疗法还可改善化疗相关并发症。例如，临床前研究表明该策略可缓解肿瘤恶病质；由达沙替尼联合槲皮素（D+Q）构成的衰老清除方案则通过清除衰老细胞减轻化疗诱导的卵巢损伤。最新研究还提出，清除治疗诱导的衰老细胞可能成为防治化疗相关性心功能不全的新方向。这些发现共同提示，靶向衰老细胞的干预策略不仅能够增强抗肿瘤疗效，更有潜力系统性改善肿瘤治疗带来的远期毒性，提升患者生存质量。
衰老细胞清除策略在衰老相关病理中的研究进展
衰老细胞清除策略（Senolytics）最初是在衰老相关病理研究中被提出的。目前已有多个不同作用机制的衰老细胞清除剂类别被发现，这些药物在多种系统性衰老相关疾病的临床前研究中展现出良好活性。其中部分药物已进入人体临床试验阶段，在糖尿病肾病、特发性肺纤维化（IPF）、骨质疏松症和糖尿病性黄斑水肿等疾病的早期研究中显示出积极疗效。值得注意的是，虽然Bcl-xL/Bcl-2抑制剂类药物（如navitoclax）最初是作为肿瘤治疗药物开发的，但它们却是最早被确认具有衰老细胞清除作用的药物类别之一。此类药物在多种衰老相关疾病模型中表现出疾病改善效果，其作用范围涵盖骨髓干细胞再生、眼部慢性移植物抗宿主病、急性肾损伤、胰岛素抵抗与糖尿病、肺纤维化以及神经退行性疾病等多个领域。
在众多衰老细胞清除剂中，黄酮类化合物非瑟酮（fisetin）作为经过充分验证的衰老细胞清除剂，在多种衰老相关疾病模型中显示出治疗潜力，包括骨质减少/骨质疏松症、胰岛素抵抗与纤维化、肺部炎症、血管功能改善以及神经系统疾病等。其中，D+Q组合疗法（即上述两种多效性激酶抑制剂）是目前研究最为深入的衰老细胞清除策略。该联合疗法在冠状病毒感染、骨质流失、肌肉再生、移植物抗宿主病、青光眼、肝脏脂肪变性、神经系统疾病以及整体健康寿命与代谢特征改善等衰老相关慢性疾病模型中均显示出疾病改善活性。目前D+Q已进入临床研究阶段，相关试验已在骨质疏松症、糖尿病肾病、特发性肺纤维化、运动能力改善和阿尔茨海默病等领域完成或正在进行。在这些研究中，间歇性给药方案下的D+Q普遍表现出良好的安全性和耐受性，鲜见navitoclax常见的剂量限制性毒性（如血小板减少和胃肠道不良反应）的报道。
然而需要指出的是，相较于Bcl-2家族抑制剂，D+Q对放化疗诱导的肿瘤衰老细胞（TIS）清除活性相对有限。目前文献中仅见四篇相关研究报道：在胶质瘤、肝癌、黑色素瘤以及头颈部鳞癌和乳腺肿瘤细胞模型中，这些衰老细胞清除剂的体外和体内活性从微弱到无法检测不等，且表现出显著的模型依赖性异质性。作者团队在阿霉素诱导的乳腺肿瘤细胞模型中也观察到D+Q的清除效果欠佳。D+Q对TIS作用有限的原因可能与其对Bcl-2家族蛋白作用较弱有关，现有研究显示其细胞活性仅在高浓度（超治疗剂量的微摩尔级）时才能显现。
对衰老细胞清除策略的敏感性特征
尽管不同肿瘤类型及衰老诱导剂引发的衰老表型存在异质性，但治疗相关衰老细胞（TASCs）与普通衰老相关细胞（SC）在多个关键特征上呈现共性。这些共同特征通常涵盖细胞颗粒化、异染色质聚集、pH依赖性β-半乳糖苷酶活性激活、DNA损伤伴随损伤应答通路的代偿性上调、细胞体积增大与扁平化、p21Cip1和/或p16INK4a表达升高，以及SASP的形成。值得注意的是，TASCs与普通SC的生存均高度依赖Bcl-2家族抗凋亡蛋白（尤其是Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1），这为靶向该蛋白家族的抑制剂提供了理论基础。目前，Bcl-2家族抑制剂已在临床前研究中展现出对多种衰老细胞亚群的清除能力，确立了其作为衰老细胞清除剂的治疗潜力。
Navitoclax作为代表性药物，在多实验室研究中均显示出针对治疗诱导衰老（TIS）的显著清除效果。然而，由于Bcl-xL对血小板存活的关键作用，临床试验中观察到的血小板减少症（及中性粒细胞减少症）限制了此类药物的应用评估。为平衡靶向效应与毒性，研究者开发了新型Bcl-2/Bcl-xL轴靶向策略，包括蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）和抗体药物偶联物（ADC）。例如，DT2216通过将navitoclax与VHL E3连接酶配体偶联，实现Bcl-xL的蛋白酶体特异性降解。该策略理论上可减少对VHL低表达血小板的损伤，但临床前模型仍显示一定程度的血小板毒性。目前已完成针对复发/难治性恶性肿瘤的I期临床试验，具体结果尚未公布。Mirzotamab clezutoclax作为ADC药物，通过抗B7-H3单抗递送Bcl-xL抑制剂，在与紫杉类药物联用时，已在非小细胞肺癌和乳腺癌中观察到部分缓解。
需特别指出的是，尽管TIS存在共性特征，但不同治疗手段诱导的衰老机制存在显著差异。例如，DNA损伤剂（如阿霉素、依托泊苷、伊立替康等）与细胞周期干预剂（如CDK4/6抑制剂帕博西尼）引发的衰老可能具有不同分子特征。CDK4/6抑制剂主要通过诱导G1期阻滞和Rb激活促发衰老，部分研究提示其可能伴随DNA损伤，而此类衰老细胞对Bcl-2/Bcl-xL抑制剂的敏感性呈现模型依赖性。在HPV阴性头颈鳞癌和ER阳性乳腺癌模型中，CDK4/6抑制剂可上调Bcl-xL表达，从而增强对ABT-737等抑制剂的响应。