端粒损伤：连接氧化应激与T细胞耗竭的关键桥梁
肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-infiltrating lymphocytes, TILs）长期处在慢性抗原和肿瘤微环境带来的代谢压力之中，这些因素不断削弱其免疫功能，最终导致T细胞表现出“耗竭”的特征。在这些压力源中，线粒体产生的活性氧尤为关键。研究显示，即使没有持续的抗原刺激，过多的线粒体ROS也足以抑制T细胞增殖，并在体内诱发类似耗竭的表型。
尽管线粒体ROS已被确认为T细胞耗竭的重要推手，但这些代谢产物究竟通过什么机制引发T细胞功能失调仍不完全清楚。最近，Rivadeneira团队在《Immunity》上发表论文，首次揭示了线粒体ROS与端粒基因组不稳定性之间的关联，从而为理解代谢、DNA损伤和免疫耗竭三者关系提供了全新视角。
利用光化学工具解析亚细胞氧化还原信号
为了精确研究特定细胞位置产生的ROS所造成的影响，作者与合作实验室开发了一套名为FAP-TAP的化学光遗传工具。该系统基于一种荧光激活肽，能高亲和力结合孔雀石绿染料。其中，只有碘化形式的染料在远红光照射下，可通过重原子效应产生活性单线态氧，从而实现氧化应激在时间与空间上的精准控制。此外，由于FAP自身带有荧光，研究人员可以在活细胞中直接观察其定位。作者还构建了转基因小鼠模型，使FAP在T细胞中分别靶向线粒体或端粒，从而在体内实现对这两个细胞区室中ROS的高精度诱导，为研究免疫细胞中的氧化还原过程提供了有力手段。
从线粒体到端粒：氧化应激引发连锁反应
通过这一遗传工具，作者发现光诱导产生的线粒体ROS足以抑制T细胞增殖与细胞因子分泌，下调干细胞相关转录因子TCF7，并诱发表征耗竭的分子标记如PD1和TIM3。令人意外的是，虽然单线态氧的生成被限制在线粒体，T细胞却出现了染色体末端的结构损伤。这一发现受到先前研究的启发——线粒体ROS可导致端粒功能异常。研究团队在T细胞中同样观察到明显的端粒脆性，具体表现为DNA损伤响应蛋白在端粒处积聚，以及端粒荧光信号异常增多。
这一现象在动物和人类的肿瘤浸润CD8⁺ T细胞中都得到了验证。与脾脏中的记忆T细胞相比，小鼠肿瘤内不同分化阶段的CD8⁺ T细胞均显示出更严重的端粒损伤。人类样本中同样如此：来自黑色素瘤和头颈癌患者的肿瘤浸润T细胞，其端粒损伤程度远高于健康供者或外周血中的T细胞。这些结果说明，端粒损伤可能是肿瘤浸润T细胞一个长期被忽视的薄弱环节，同时也为干预T细胞耗竭提供了新的潜在靶点。
端粒损伤直接驱动T细胞耗竭
既然确认线粒体ROS可导致端粒损伤，接下来作者追问：仅靠ROS引起的端粒损伤，是否就足以导致T细胞功能失常？为了回答这个问题，他们利用端粒靶向的ROS生成系统开展实验。结果显示，仅针对端粒的ROS就足以引发T细胞耗竭标志物的表达，同时伴随细胞衰老相关标志物的上升，并削弱其细胞因子分泌和杀伤功能。更重要的是，当研究人员在端粒处定向表达抗氧化酶GPX1，成功减少了端粒区域的DNA损伤信号。功能上，这类“受保护”的T细胞表现出更强的细胞因子分泌能力；将其回输至荷瘤小鼠体内后，也显示出更好的肿瘤控制效果。尽管端粒靶向ROS所致损伤与实际肿瘤微环境中的损伤程度是否完全一致尚待确认，但这一实验证明，端粒的氧化损伤确实会限制T细胞的抗肿瘤功能。
研究启示与展望
这项研究将传统上被视为细胞衰老标志的端粒，重新定位为代谢压力限制T细胞功能的关键环节。Rivadeneira等人由此提出了一种全新机制，即代谢压力通过引起端粒损伤来削弱T细胞功能，且这一过程不依赖于已知的转录与表观遗传调控。更重要的是，该研究提示我们：保护端粒或许可以成为免疫治疗的新策略；同时也进一步说明，只有纠正T细胞内部的代谢紊乱，才能彻底恢复其战斗力。
除了在机制上的突破，该研究也展示了亚细胞精度氧化还原调控技术的强大潜力。FAP-TAP平台为我们研究其他免疫与肿瘤情境中ROS的来源与作用提供了可推广的研究范式。这项技术也将助力未来探索更多有趣的问题，例如线粒体产生的ROS究竟如何影响细胞核内的DNA。总之，Rivadeneira团队的工作通过揭示细胞器之间的新型代谢对话，为肿瘤免疫病理学研究开辟了新方向——保护染色体末端，或许能够重新激活T细胞的抗癌战斗力。
参考文献
Rivadeneira DB, et al. Oxidative-stressinduced telomere instability drives T cell dysfunction in cancer. Immunity. (2025)
Tanmana Mitra, et al. Between ROS and a hard place: telomere damage as a driver of T cell exhaustion. Cancer Res. (2025)