真菌介导肿瘤进程与治疗响应
人类微生物群作为由细菌、古菌、真菌和病毒构成的复杂生态系统，对机体健康与疾病进程具有重要影响。这一动态群体在环境暴露、遗传背景和膳食结构等多重因素作用下呈现显著个体差异。在肠道微生物群落中，真菌的定植密度约为每克粪便105–106个，而细菌丰度可达每克粪便1011个量级。值得注意的是，尽管真菌群落在微生物组中占比相对较低，但其通过与宿主及其他微生物的复杂互作网络，在维持健康稳态和疾病发生中扮演着不可忽视的角色。近年研究揭示，真菌群落失调可能通过驱动慢性炎症、重塑肿瘤微环境以及调控免疫应答等机制参与肿瘤发生发展。
除直接致病作用外，真菌代谢产物对致癌过程及治疗反应的调控，既为肿瘤治疗提供了新靶点，也带来了临床应对的复杂性。通过微生物靶向治疗、膳食调控及抗真菌药物等干预策略重塑真菌群落，已成为改善肿瘤治疗预后的潜在突破口。更重要的是，真菌组特征图谱有望成为新型生物标志物，在肿瘤与非肿瘤性疾病的诊断分型、预后评估及患者分层管理中发挥重要价值。本文系统梳理真菌在肿瘤发生、发展及治疗全周期中的调控机制，旨在整合当前研究进展，并强调这一新兴领域在肿瘤学研究中的重要地位。
肿瘤中的真菌群落失调
菌群失调特指微生物群落组成与功能的失衡状态，表现为特定生态系统内微生物多样性、丰度及动态平衡的显著改变。在肿瘤发生过程中，这种失调可累及真菌群落、细菌群落或二者共同参与的复合体系，往往导致宿主微环境发生病理性改变。真菌群落失调通过激活异常炎症免疫反应及促进免疫逃逸机制，为肿瘤进展创造有利条件。研究还发现，真菌失调可动态调控肿瘤微环境：通过募集免疫抑制细胞、重塑细胞外基质结构以及促进血管新生等途径，形成支持肿瘤生长的生态位。
结直肠癌
多项研究表明，结直肠癌患者肠道真菌群落组成具有显著地理分布异质性。通过对特定人群或疾病分期的分析发现，反映群体内物种丰富度的α多样性及表征群体间物种组成差异的β多样性均呈现特征性改变。在门水平分类上，子囊菌门（Ascomycota）占据主导地位，其次为担子菌门（Basidiomycota）。值得注意的是，结直肠癌患者真菌α多样性普遍降低，其中马拉色菌纲（Malasseziomycetes）呈现富集态势，而肺孢子菌纲（Pneumocystidomycetes）和酵母菌纲（Saccharomycetes）则显著减少。基于粪便宏基因组测序的研究进一步发现，结直肠癌患者肠道中雷氏曲霉（Aspergillus rambellii）、美丽白粉菌（Erysiphe pulchra）、RAO-2017株拟青霉（Cordyceps sp. RAO-2017）、可可链疫霉（Moniliophthora perniciosa）、辣椒疫霉（Phytophthora capsici）及杨球腔菌（Sphaerulina musiva）等菌种丰度显著升高，而川地曲霉（Aspergillus kawachii）呈现消耗状态。值得注意的是，川地曲霉的减少更可能是疾病发展的结果而非诱因，这提示环境条件、饮食结构及菌群组成等因素共同塑造了结直肠癌患者的肠道真菌多样性特征。
针对结直肠癌、结肠息肉及健康人群的粪便真菌群落比较研究揭示：与健康对照组相比，息肉患者呈现真菌多样性降低特征，而结直肠癌样本的α多样性反而高于息肉组和健康组。然而在门水平组成上，结直肠癌和息肉患者的担子菌门/子囊菌门比值均显著降低。进一步通过癌变黏膜与正常黏膜活检样本的对比分析发现，除担子菌门/子囊菌门比值轻微改变外，结直肠癌与炎症相关肠癌的真菌群落未见显著差异。研究者推测，这可能源于两种疾病共有的慢性炎症微环境对真菌群落产生了相似的塑造作用。
在结直肠腺瘤及其周围黏膜菌群的研究中，子囊菌门、球囊菌门及担子菌门构成主要菌群框架。腺瘤组织在属水平多样性较邻近健康组织明显下降，且仅2%的测序读数可注释到种水平，其中热带念珠菌为优势菌种。机制研究表明，热带念珠菌可通过募集髓源性抑制细胞（MDSC）构建免疫抑制性肿瘤微环境，进而促进结肠癌进展，这提示其具有直接致瘤活性。在胃肠道肿瘤中还检测到多种暂态致病/共生念珠菌属，包括白念珠菌（C. albicans）、光滑念珠菌（C. glabrata）、葡萄牙念珠菌（C. lusitaniae）等。值得注意的是，酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）、膜璞毕赤酵母（Pichia membranifaciens）及杰丁棒孢酵母（Cyberlindnera jadinii）等可能来源于膳食的真菌在胃肠道肿瘤中呈现特异性富集。特别值得关注的是，富含白念珠菌的结肠肿瘤呈现特征性转录组改变：包括肿瘤抑制基因下调、上皮-间质转化标志物表达以及更高的转移倾向。此外，白念珠菌可通过增强IL22分泌发挥免疫调节功能，进而加速结直肠癌进展。
胃癌