真菌介导肿瘤进程与治疗响应
真菌与免疫系统的相互作用
真菌与宿主的识别机制及炎症信号通路对于解析真菌与免疫系统的关联至关重要。C型凝集素受体家族成员，包括dectin-1、dectin-2、dectin-3以及巨噬细胞诱导型C型凝集素（Mincle），作为髓系细胞表面重要的模式识别受体，能够特异性识别真菌细胞壁组分并激活下游信号通路，从而引发炎症反应和免疫应答。具体而言，dectin-1信号通路的激活可启动NLRP3炎症小体途径，促进IL1β的生成；而dectin-2通过脾酪氨酸激酶（SYK）/胱天蛋白酶募集域家族成员9（CARD9）通路诱导针对白色念珠菌的IL17产生。值得注意的是，dectin-3作为髓系细胞的重要识别受体，不仅参与白色念珠菌的检测，还对隐球菌属具有特异性识别能力。这些受体介导的相互作用通过释放多种炎症介质，协同调控固有免疫和适应性免疫应答。值得关注的是，Mincle通过激活SYK/CARD9通路和蛋白激酶Cδ，在调控针对念珠菌属的细胞因子生成中发挥关键作用，特别是在系统性感染过程中能特异性增强热带念珠菌的清除效率。
尽管真菌群落在人体多个器官中广泛存在且丰度较低，但相较于肠道菌群，肿瘤内定植的真菌群落对肿瘤发生发展具有更直接的调控作用。不同器官中真菌与免疫系统的互作机制存在显著差异。
真菌介导的免疫调节功能
近年来，肿瘤微环境中真菌群落调控免疫应答的现象备受关注。研究显示，肿瘤内真菌群落可划分为三个特征性真菌型：F1型（以马拉色菌、柱隔孢菌和丝孢酵母菌为主）、F2型（以曲霉菌和念珠菌属为优势菌）以及F3型（包含耶氏酵母属等多个菌属）。值得注意的是，富集F1和F2型真菌的肿瘤组织普遍表现出具有抑瘤效应的炎症反应，而F3型真菌则与广泛的免疫应答谱相关，这一现象在不同癌种中具有普适性。深入研究发现，白色念珠菌、季也蒙念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌及耳念珠菌的细胞壁组分可通过多模式识别机制激活免疫细胞，这揭示了真菌调控免疫应答的复杂网络。特别值得关注的是，高水平白色念珠菌负荷可激活巨噬细胞糖酵解代谢并刺激IL17分泌。通过芳香烃受体和STAT3通路，IL7进一步活化表达视黄酸受体相关孤儿受体γt的3型固有淋巴细胞，促进IL22生成从而加速结肠癌进展。
最新研究表明，甘露糖结合凝集素可通过识别马拉色菌细胞壁聚糖结构激活补体级联反应系统，释放的C3a片段通过结合肿瘤细胞表面C3a受体显著促进胰腺癌发展。此外，链格孢菌和马拉色菌可刺激胰腺导管腺肿瘤细胞分泌IL33，该细胞因子通过募集并激活Th2细胞和2型固有淋巴细胞，诱导IL4、IL5及IL13等细胞因子的释放，最终形成促进胰腺癌进展的微环境。这些发现系统阐释了真菌群落通过多维度免疫调节机制参与肿瘤发生发展的分子基础。
真菌失衡对免疫监视的影响机制
真菌群落失调可通过多重机制干扰机体免疫监视功能，进而影响肿瘤进程。在结直肠癌模型中，热带念珠菌的异常增殖可诱导髓系来源抑制性细胞（MDSC）大量聚集，形成免疫抑制性肿瘤微环境，从而加速肿瘤发展。值得注意的是，在CARD9缺陷小鼠模型中，真菌过度生长显著加剧结直肠癌进展，而氟康唑治疗可显著抑制此类小鼠的结直肠癌发生，其作用机制与减少MDSC浸润密切相关。进一步研究发现，最初由白色念珠菌激活的Th17细胞，可通过交叉反应性机制扩大对其他真菌的免疫应答，这一过程在促进肠道慢性炎症中起关键作用。
在肺癌研究领域，聚多曲霉（A. sydowii）被证实通过免疫抑制机制促进肺腺癌进展。该菌株通过分泌IL1β激活MDSCs，进而抑制细胞毒性T淋巴细胞功能并诱导PD-1+ CD8+ T淋巴细胞大量聚集，最终形成促瘤免疫微环境。深入解析真菌调控肿瘤免疫监视的具体机制，将为开发新型治疗策略提供重要理论基础。
靶向真菌-免疫互作的治疗前景
针对真菌-免疫互作网络的治疗策略在肿瘤免疫治疗领域展现广阔前景。在结直肠癌治疗中，CARD9和SYK等关键信号分子介导的真菌相关信号通路已成为潜在干预靶点。通过调控这些通路可影响炎症小体激活状态及IL18、IL1β等细胞因子的成熟过程，进而干预结直肠癌发展进程。对Ikkα敲入小鼠模型的研究揭示，慢性真菌感染与自身反应性T细胞共同作用可导致中枢耐受缺陷，最终引发食管鳞状细胞癌。这一发现提示，靶向清除自身反应性T细胞或控制真菌感染可能成为延缓食管鳞癌进展的有效策略。
在口腔癌研究中，白色念珠菌通过IL17A-巨噬细胞轴调控免疫应答的机制研究为临床转化提供了重要线索。靶向IL17A/IL17RA-巨噬细胞信号轴可能成为跨癌种治疗的突破方向。特别值得注意的是，热带念珠菌通过Syk-PKM2-HIF-1α-糖酵解信号级联增强MDSCs免疫抑制活性的研究，为结直肠癌治疗提供了新型分子靶标。此外，肝细胞癌（HCC）中C型凝集素受体等真菌识别受体的表达下调现象，提示这些受体可能具有重要的肿瘤预后评估和免疫治疗疗效预测价值。值得关注的是，目前关于真菌在肾细胞癌中的作用机制仍存在研究空白，亟需深入探究其调控免疫浸润和肿瘤进展的具体途径。