衰老细胞清除策略在肿瘤治疗中的价值评估
治疗诱导的衰老（TIS，Therapy-Induced Senescence）是肿瘤细胞对体外及体内抗癌治疗产生应答的核心机制，同时也是肿瘤的重要标志特征之一。目前针对TIS的肿瘤治疗策略主要基于一个重要认知：TIS本质上代表着肿瘤对治疗的不良反应。因此，相关研究聚焦于筛选能够清除或抑制这些衰老细胞的药物。值得注意的是，TIS对肿瘤生物学最不利的影响之一在于其亚群能够逃逸衰老相关生长停滞（SAGA，Senescence-associated Growth Arrest），进而转化为更具侵袭性的恶性干细胞样肿瘤细胞变体，这种机制直接推动了休眠期肿瘤的复发进程。此外，研究证据表明衰老状态可帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。
衰老治疗药物（Senotherapeutics）包含多种新发现的化合物类型：其一通过将细胞命运转向凋亡来清除衰老肿瘤细胞（即衰老细胞清除剂Senolytics）；其二通过调控衰老相关分泌表型（SASP，Senescence-associated Secretory Phenotype）成分的表达或释放（即衰老表型调节剂Senomorphics）；其三通过稳定SAGA机制以阻断衰老逃逸（即衰老稳定剂Senostatics）。多项临床前研究证实，这类被称为"衰老清除剂"（或广义上的"衰老治疗剂"）的药物能够有效消除治疗诱导的衰老肿瘤细胞，为增强传统及靶向抗癌疗法疗效提供了潜在策略。
尽管已有大量综述总结了化疗药物与衰老清除剂（主要是Bcl-xL抑制剂navitoclax/ABT-263）的联合应用研究，本文旨在对肿瘤模型中的TIS研究进行更深入的批判性分析，也将涉及衰老治疗药物在衰老相关疾病中的潜力应用。然而需指出，目前衰老清除剂在肿瘤治疗中的应用存在显著局限，主要原因在于对衰老肿瘤细胞最有效的BH3模拟药物（如Bcl-2/Bcl-xL抑制剂navitoclax）存在治疗限制性毒副作用。同时值得注意的是，在衰老模型中广泛研究的达沙替尼+槲皮素（D+Q）组合在肿瘤模型中几乎无效。更关键的是，现有衰老清除剂缺乏对衰老肿瘤细胞的特异性，可能干扰非肿瘤衰老细胞的重要生理功能。本文旨在系统梳理这些复杂问题，并为未来肿瘤衰老治疗策略的发展方向提供建设性思考。
肿瘤治疗应答中的细胞凋亡机制
数十年来，化疗药物与放射治疗的核心机制研究始终聚焦于其诱导细胞死亡（尤其凋亡）的能力。现有研究表明，治疗诱导的肿瘤细胞凋亡与血液肿瘤及实体瘤的临床应答存在一定相关性。但值得注意的是，即便经过多轮化疗/放疗，多数转移性肿瘤仍无法被完全清除，实现完全治愈的案例仍属罕见。为提升常规疗法的广度和深度，研究者开发了多种直接靶向凋亡通路的治疗方案。其中，抗凋亡蛋白Bcl-2选择性抑制剂在血液肿瘤治疗中已显现临床获益，但在实体瘤中疗效有限——这可能与实体瘤更依赖Mcl-1等其他Bcl-2家族成员有关，而这类蛋白对心肌细胞、脑细胞等正常细胞的生存同样具有关键作用。
值得注意的是，除凋亡外，坏死性凋亡、焦亡及铁死亡等非凋亡性程序性细胞死亡（PCD，programmed cell death）途径也被证实参与肿瘤治疗应答。然而这些通路与凋亡存在显著互作网络，且凋亡仍占据核心调控地位。临床应答不完全的成因涉及多方面：包括治疗抵抗性静息态肿瘤干细胞的存在、高效DNA损伤修复系统的激活，以及驱动耐药性产生的遗传变异。但最关键的因素可能在于，肿瘤细胞亚群通过"拒绝死亡"策略进入持续生长停滞状态——这种以衰老为特征的生命状态，为肿瘤的后续发展埋下伏笔。
肿瘤治疗诱导的细胞衰老
TIS作为一种持久且长期的生长停滞形式，已成为肿瘤细胞在体外和体内对抗癌治疗产生应答的重要组成部分，目前更被视作肿瘤的重要特征之一。虽然持续的生长停滞可被视为肿瘤治疗的理想结果，能够延长患者的无进展生存期，但短暂的生长停滞仅能为疾病进展提供暂时性缓解。因此，清除这类衰老肿瘤细胞群体已被认为是理想的治疗目标。
传统理论依据Hayflick和Moorehead在成纤维细胞模型中的经典发现，将衰老定义为不可逆的过程。然而，尽管TIS的本质仍存争议，越来越多的研究揭示了肿瘤细胞从TIS状态重新进入增殖状态的能力，这种“衰老逃逸”现象可能与疾病复发密切相关。来自化疗（乳腺癌及头颈部肿瘤）或雄激素剥夺治疗（前列腺癌）诱导的衰老细胞群体中实时观察到的肿瘤细胞增殖现象，与急性髓系白血病中发现的衰老相关休眠及疾病复发研究形成了有力印证。值得注意的是，TIS逃逸不仅存在于肿瘤细胞，在非恶性成纤维细胞中同样存在，提示当治疗暴露导致细胞（无论恶性与否）基因组高度不稳定时，TIS逃逸可能具有不可避免性。