衰老细胞清除策略在肿瘤治疗中的价值评估
在肿瘤细胞层面，化疗诱导的衰老会通过SASP机制上调PD-L1和/或PD-L2表达，这为将免疫治疗作为衰老相关肿瘤清除策略提供了理论依据。CDK4/6抑制剂abemaciclib在去分化脂肪肉瘤（DDLS）患者中的研究为TIS和SASP的免疫双重性提供了临床证据：该药物初期诱导DDLS细胞衰老并激活抗肿瘤的促炎性CD4+肿瘤浸润淋巴细胞，但持续存在的衰老细胞最终增加了获得性耐药风险。Serrano团队最新研究发现，化疗通过TNFα-NFκB信号通路上调多种衰老肿瘤细胞的PD-L2表达，导致免疫逃逸。值得注意的是，PD-L2缺陷的胰腺肿瘤细胞在化疗诱导衰老后无法产生SASP趋化因子CXCL1/CXCL2，且无法募集髓源性抑制细胞，因而能被快速清除。更重要的是，在小鼠乳腺癌模型中，化疗联合PD-L2抗体阻断可显著增强肿瘤消退。这些发现共同提示，将衰老诱导化疗与免疫检查点抑制剂联用，通过增强治疗诱导衰老肿瘤细胞的清除，可能成为极具前景的抗癌策略。
肿瘤治疗中的衰老细胞清除策略
如前述章节所述，治疗诱导衰老（TIS）对肿瘤生物学存在多重负面影响。衰老干预药物（Senotherapeutics）通过不同作用机制发挥作用：① 衰老细胞清除剂（senolytics）通过诱导细胞凋亡选择性清除衰老肿瘤细胞；② 衰老表型调节剂（senomorphics）通过调控SASP组分的表达或释放改变细胞行为；③ SAGA复合体稳定剂通过阻断衰老逃逸或促进衰老恢复过程实现干预。本文着重探讨衰老细胞清除策略在肿瘤治疗中的三重价值：首先，通过靶向清除衰老肿瘤细胞可显著降低肿瘤负荷；其次，选择性消除非肿瘤性衰老细胞有助于减轻治疗相关毒副作用；最后，这类策略在延缓衰老相关病理进程方面展现出潜在应用前景。
肿瘤细胞杀伤
众多研究团队已证实，经化疗（如依托泊苷、阿霉素、顺铂）、电离辐射和/或雄激素剥夺疗法（如前列腺癌治疗）诱导进入治疗诱导衰老（TIS）的肿瘤细胞，可通过ABT-263（通用名navitoclax）实现后续清除。其他研究也表明，靶向治疗药物如alisertib能在多种肿瘤模型中触发TIS，使细胞对navitoclax敏感。在既往绝大多数研究中，navitoclax通过将细胞命运从衰老转变为凋亡性死亡，显著降低了体内肿瘤负荷（尽管临床前研究多局限于细胞实验）。值得注意的是，navitoclax主要通过靶向Bcl-xL发挥衰老细胞清除作用，而Bcl-xL在衰老肿瘤细胞的存活中起核心调控作用。尽管navitoclax在体外和体内实验中均能抑制肿瘤细胞从衰老状态中复苏，但实验观察周期常不足以评估该效应的持久性。然而至少在急性干预层面，TIS后给予navitoclax可有效阻断衰老诱导治疗后的肿瘤细胞恢复。
值得关注的是，除肿瘤细胞外，利用navitoclax等药物靶向Bcl-xL还可清除携带致癌基因诱导衰老（OIS）标志的癌前病变细胞，提示衰老细胞清除策略不仅适用于恶性衰老细胞，还可能干预癌前病变进展。
研究领域中最具启发性的发现之一是针对正常脑细胞的衰老清除策略可抑制肿瘤生长。Fletcher-Sananikone团队通过建立辐射诱导的脑组织衰老模型，发现经颅照射后小鼠星形胶质细胞表达衰老标志物，进而促进原位胶质瘤细胞形成更具侵袭性的肿瘤微环境（TME）。使用navitoclax清除这些衰老星形胶质细胞可显著抑制胶质瘤生长，证明TME中衰老细胞的清除能阻断肿瘤进展。该机制可能与SASP中促肿瘤成分介导的肿瘤复发相关。此外，颅脑辐射还会引起脑血管内皮细胞衰老，而navitoclax选择性清除这些细胞可恢复血脑屏障完整性，潜在降低脑转移风险。在乳腺癌模型中，衰老的癌相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌因子抑制自然杀伤（NK）细胞浸润并促进肿瘤生长，而Bcl-2/Bcl-xL抑制剂ABT-737可清除这些CAFs，增强NK细胞杀伤并抑制肿瘤进展。类似研究在肝癌和非小细胞肺癌模型中也观察到衰老非肿瘤细胞的清除带来的治疗获益，提示navitoclax可能通过肿瘤外源性机制发挥疗效。
除navitoclax外，多种衰老细胞清除剂在不同肿瘤模型中展现出潜力，包括venetoclax（ABT-199）、Bcl-xL选择性抑制剂A-1331852与A-1155463、Mcl-1抑制剂S63845、核输出蛋白抑制剂KPT-330、HDAC/PI3K双靶点抑制剂CUDC-907、DR5激动剂等。需强调的是，尽管其他类型衰老清除剂已在临床前研究中探索，本文重点讨论BH3模拟剂，因其目前研究最为深入且在清除衰老肿瘤细胞方面展现出最优效果。
缓解治疗相关不良反应
除肿瘤细胞外，非肿瘤细胞同样会因抗癌化疗发生治疗诱导衰老（TIS），这些衰老细胞可导致器官功能障碍并破坏组织稳态。因此，清除衰老的非恶性细胞不仅可抑制肿瘤微环境的促癌效应（如前述脑组织案例），更有望缓解化疗引发的系统性副作用。例如，在化疗诱导周围神经病变（CIPN，chemotherapy-induced peripheral neuropathy）的动物模型中，研究者发现神经元细胞呈现TIS标志物，而navitoclax介导的衰老神经元清除显著缓解了CIPN症状。值得注意的是，尽管navitoclax的血脑屏障穿透能力有限，但其通过靶向外周衰老细胞仍能有效改善化疗暴露相关的认知与记忆功能障碍（即“化疗脑”现象）。此外，在化疗小鼠模型中，navitoclax清除脑内皮细胞并恢复血脑屏障完整性后，动物认知功能得到显著提升。