衰老细胞清除策略在肿瘤治疗中的价值评估
导致衰老逆转或逃逸的影响因素尚未完全阐明，但呈现多因素协同作用特征。新近证据表明，部分“类衰老”细胞可通过表观遗传可塑性恢复类干细胞特性，从而摆脱抗癌治疗的急性效应。其他潜在机制包括：p16INK4a、p21Cip1、Cdc2/Cdk1、Cdk4、cyclin D1、cyclin B1及c-Myc等细胞周期调控因子功能缺失，以及p65核重定位等。Sikora研究组的多项报告还提出多倍体化与内复制在衰老肿瘤细胞逃逸中的作用。此外，衰老肿瘤细胞通过自噬上调或吞噬周围细胞可克服代谢危机并补充恢复增殖所需的亚细胞组分。值得注意的是，衰老相关分泌表型（SASP）的非自主性刺激也可促进TIS逃逸。
需要特别强调的是，衰老逃逸现象不仅存在于治疗诱导的衰老肿瘤细胞，在癌基因诱导衰老（OIS，Oncogene-induced Senescence）和复制性衰老（RS，Replicative Senescence）模型中同样存在，表明该现象具有更广泛的生物学意义。例如Zampetidis等学者利用CDC6驱动的OIS模型揭示：基因组不稳定性可通过染色质结构重塑最终激活细胞周期调控关键转录因子BHLHE40的表达，该因子以自发方式支持特定细胞亚群逃脱CDC6介导的衰老。该研究还证实，复制功能障碍及其引发的基因表达变化通过施加遗传压力促进细胞逃逸衰老程序。鉴于多项研究已证实OIS是癌前病变的核心组成部分，其逃逸机制很可能是恶性转化过程中的必要环节。
衰老相关分泌表型（SASP）的病理作用
如前所述，衰老肿瘤细胞另一重要致病特征在于其特有的SASP。该表型以分泌大量炎性趋化因子、细胞因子及多样化的生物活性物质为特征，涵盖生长因子、蛋白酶、细胞外基质重塑酶类、脂质分子及非编码RNA等。尽管SASP组分存在细胞类型与衰老诱因的特异性差异，但其核心成分通常包含IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、CCL2、CCL5、CXCL10、TNF-α、TGFβ、IGFBP3及多种基质金属蛋白酶（MMPs）。这些分子通过介导组织重塑、免疫细胞募集及特定条件下的肿瘤进展形成复杂调控网络。基于上述分子特征，临床前研究证实SASP可通过增强上皮-间质转化（EMT）、旁分泌信号介导的细胞去分化、细胞外基质降解及转移灶形成等机制，显著促进肿瘤生长与恶性进展，其促癌作用在实验模型中已得到充分验证。
临床观察显示，SASP相关细胞因子水平升高常与患者不良预后密切相关。针对关键细胞因子的中和策略已展现出抗肿瘤潜力，其中司妥昔单抗（siltuximab）靶向抑制IL-6在特发性多中心型Castleman病中的显著疗效即为典型案例。STAT3抑制剂TTI-101在经多线治疗的肝细胞癌（HCC）及其他实体瘤患者中显现的早期疗效，进一步支持IL-6/JAK2/STAT3通路在肿瘤增殖中的核心地位。近年来，通过衰老表型调控剂（senomorphics）干预SASP信号网络以减轻其病理负荷的策略，在血液系统肿瘤和实体瘤模型中均展现出抑制肿瘤生长的潜力。此类干预手段包括靶向NF-κB、mTOR、p38及JAK-STAT等关键信号通路的抑制剂。尤为引人注目的是，接受TNFα通路抑制剂及IL-6受体拮抗剂托珠单抗（tocilizumab）治疗的自身免疫病患者中，观察到恶性肿瘤发生率降低的流行病学趋势。综合现有证据提示，SASP抑制剂不仅可能延缓已确诊肿瘤的进展，更具备阻断癌前病变向恶性肿瘤转化的双重防治价值。
衰老与免疫系统的相互作用
现有文献普遍认为，短期“急性”SASP可促进免疫系统对癌前病变细胞和恶性肿瘤细胞的清除，并能增强免疫治疗的疗效。研究表明，免疫系统能够识别并清除肿瘤相关衰老细胞（TASC，tumor-associated senescent cells）。这类细胞包含多种可发生衰老的非恶性肿瘤细胞（尤其是治疗诱导衰老TIS的肿瘤细胞），是肿瘤微环境（TME）的重要组成部分。临床前研究证实，TASC不仅能诱导免疫介导的自身清除，还能促进周围肿瘤组织的消退，这在胰腺癌、黑色素瘤和肝癌模型中均观察到显著的肿瘤退缩现象。值得注意的是，在转移性疾病中，这种清除机制存在局限性，残留的衰老肿瘤细胞仍具有促进疾病复发的潜能。有趣的是，接受免疫肿瘤治疗（旨在增强抗癌免疫活性）的肿瘤患者，相较于非免疫治疗方案患者，继发肿瘤风险显著降低。此外，在临床前乳腺癌模型中，CDK4/6抑制剂与程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂的联合使用，可显著提升肿瘤退缩的深度和持续性。这提示将衰老诱导疗法与增强免疫系统天然清除能力的策略相结合，可能成为有效的抗癌新方向。
与此形成对比的是，近期研究发现长期“慢性”SASP可能增强肿瘤微环境的免疫抑制特性*，导致免疫逃逸现象。例如，衰老的成纤维细胞可通过上调免疫检查点蛋白PD-L1的表达，逃逸T细胞介导的免疫清除。Majewska团队的研究进一步揭示，p16INK4a阳性的衰老肺泡巨噬细胞通过减少泛素依赖性PD-L1降解而上调其表达水平，而抗PD-L1 Fcγ受体拮抗剂可有效清除这类PD-L1阳性/p16INK4a阳性衰老细胞。其他研究在肿瘤-免疫共培养模型、实体瘤异种移植模型及血液肿瘤模型中均发现，慢性衰老的肿瘤和/或免疫细胞会加剧免疫抑制和免疫逃逸。