甲硫氨酸循环与肿瘤进程
SAM的可获取性是驱动肿瘤发展的关键要素
以胰腺癌为例，Panatta等人在2022年的研究中揭示，类似于其他类型的肿瘤细胞，p53转录因子的失活导致细胞在应对压力时无法有效维持表观遗传的稳定性，进而加剧了基因组不稳定表型的出现。具体而言，p53的失活通过调控一碳代谢相关基因（特别是L型甲硫氨酸转运蛋白SLC43A2）的转录，使得肿瘤细胞内SAM（S-腺苷甲硫氨酸）的合成减少。这一变化使得肿瘤细胞在甲基化应激条件下更容易发生表观遗传的紊乱。尽管p53功能异常在肿瘤发生中的作用复杂且广泛，但通过对比正常细胞与肿瘤细胞可以发现，正常细胞能够通过补偿机制来维持异染色质的稳定状态。然而，在p53发生突变或失活的细胞中，低水平的SAM会导致H3K9me3修饰的丢失，进而解除对DNA元件的持续性沉默。这一变化会引发染色质的松弛、非编码重复序列的异常转录以及基因组的整体不稳定，这些都是推动肿瘤进展的重要因素。
进一步的研究深入阐明了SLC43A2在多种肿瘤类型中对于甲硫氨酸代谢调控的关键作用。一项最新研究成果揭示，SLC43A2在肿瘤细胞与T细胞之间对甲硫氨酸的吸收竞争中扮演着重要角色，这一竞争直接影响着SAM依赖的组蛋白甲基化过程。通过B16F10肿瘤模型小鼠的实验观察，研究者发现，与主要依赖SLC7A5进行甲硫氨酸吸收的T细胞相比，肿瘤细胞额外表达了大量的SLC43A2。这种表达差异使得肿瘤细胞在甲硫氨酸的竞争中占据优势，从而得以逃避抗肿瘤免疫反应。具体而言，CD8+ T淋巴细胞内甲硫氨酸浓度的降低会抑制组蛋白甲基转移酶DOT1L的活性，进而减少H3K79me3在Stat5启动子区域的甲基化修饰。Stat5表达的减少显著削弱了T细胞的存活能力和效应功能，从而将甲硫氨酸/SAM的可用性与肿瘤相关的免疫逃逸机制紧密联系起来。
与此相呼应，Pandit等人的研究也表明，在肿瘤微环境（TME）中特异性地敲除肿瘤细胞中的SLC43A2对于激活CD4+ T细胞的抗肿瘤免疫至关重要。他们发现，T细胞对甲硫氨酸吸收的增加间接地降低了PD-1蛋白的产生，这一效应是通过增强AMPK上H3K79me2的甲基化修饰来实现的，进而促进了CD4+ T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。此外，更近期的研究利用CRISPR/Cas9基因编辑技术沉默肿瘤细胞中的SLC43A2，以减少其对甲硫氨酸的吸收，结果激活了cGAS/STING信号通路，进而通过I型干扰素介导的固有免疫反应来发挥抗肿瘤作用。
以上这些研究结果表明，免疫逃逸、表观遗传调控以及基因组稳定性之间存在着复杂的相互作用，并且这一过程还受到其他生态因素的进一步影响，共同构成了肿瘤发生发展的复杂网络。
最后，研究表明，肿瘤细胞对甲硫氨酸的高消耗通过SAM-METTL3介导的m6A甲基化机制，特异性地增强了肿瘤中NR4A2基因的表达。这一表达上调过程依赖于IGF2BP2对NR4A2 mRNA甲基化后的稳定作用。在食管鳞状细胞癌（ESCC）的研究中发现，甲硫氨酸经由SAM促进了METTL3催化的RNA m6A甲基化修饰，并显著影响了基因表达模式，尤其是对NR4A2 mRNA上四个关键m6A位点（分别位于第3、6、8号外显子以及3’-UTR区域）的调控尤为显著。这一发现揭示了甲硫氨酸通过SAM-METTL3-m6A-IGF2BP2这一连串反应机制，有效增强了mRNA的稳定性。
值得注意的是，NR4A2不仅促进了ESCC细胞在体内和体外的增殖能力，而且其在ESCC中的高表达水平还与患者的预后呈现负相关关系。这一系列发现具有重要的临床意义，因为已有一种针对NR4A2的特异性抑制剂——塞来昔布（celecoxib）——展现出作为潜在抗肿瘤药物的广阔前景。
甲醛调控SAM水平和一碳代谢
近期研究表明，甲硫氨酸循环中的核心酶类——S-腺苷甲硫氨酸合成酶1型（MAT1A, S-adenosylmethionine synthase isoform type-1）——能与甲醛发生直接相互作用，进而对其催化活性产生显著抑制。这种特定的与半胱氨酸残基的相互作用不仅导致SAM水平的大幅下降，还扰乱了一碳代谢的平衡状态。甲醛既可源自外部环境暴露，也可由机体内源性反应生成；它主要通过乙醇脱氢酶5（Adh5）介导的酶促途径被迅速代谢，转化为甲酸和二氧化碳。甲硫氨酸循环受到的这些干扰与多种严重疾病的风险增加密切相关。
事实上，环境和代谢过程中产生的醛类物质能够加速BRCA2蛋白的降解过程，从而破坏基因组的稳定性，并可能提升肿瘤发生的潜在风险。BRCA2基因的杂合性缺失突变会降低细胞中BRCA2的表达水平，使得细胞对BRCA2的半量不足状态更为敏感；而醛类物质的暴露则会进一步加剧这种敏感性，从而推动肿瘤的发展进程。此外，BRCA2的失活还会导致DNA复制过程中出现异常RNA-DNA杂交体（R-loop），进而诱发自发性突变。
这些发现共同揭示了一种由醛类物质驱动的环境性或内源性肿瘤发展新模式：即通过引发复制叉的不稳定、染色体结构异常、非预期的R-loop形成以及基因突变，加速BRCA2杂合突变携带者向肿瘤状态转化的进程。