甲硫氨酸循环与肿瘤进程
当细胞内甲硫氨酸储备充裕时，同型半胱氨酸便会踏入一条主要在肝脏、肾脏、肠道及胰腺中活跃的关键代谢途径——硫转移通路。在这条通路上，同型半胱氨酸经由两个精密的酶促步骤，转化为半胱氨酸：首先，胱硫醚-β-合酶（CBS, ystathionine-β-synthase）催化同型半胱氨酸与丝氨酸的缩合反应，生成胱硫醚；随后，γ-胱硫醚酶（CSE, γ-cystathionase）进一步裂解胱硫醚，释放出α-酮丁酸与半胱氨酸。
半胱氨酸，作为蛋白质合成的必需氨基酸之一，其重要性远不止于此。它还能通过多样化的代谢途径，衍生出包括抗氧化因子——谷胱甘肽（GSH, glutathione）在内的多种含硫化合物。这一过程不仅体现了甲硫氨酸在调节细胞氧化还原平衡中的关键作用，还赋予了细胞抵御活性氧（ROS）攻击的强大能力。GSH通过其可逆氧化为氧化型谷胱甘肽（GSSG）的过程，有效中和ROS，保护细胞免受损伤。
值得注意的是，由于半胱氨酸无法逆向转化为甲硫氨酸，硫转移通路呈现出一种不可逆的特性。而谷胱甘肽的清除效能，更是直接关联到Fenton反应及其在调控细胞死亡（如铁死亡）和细胞命运中的生物学效应，进一步凸显了这条通路在细胞代谢与稳态维持中的核心地位。
尽管Fenton反应自1955年便进入了科学家们的视野，并受到了广泛的关注与研究，但直至2012年，一种由铁介导的、不同于传统凋亡的细胞死亡方式——铁死亡，才被正式确立，并且科学家们还惊喜地发现，这种特殊的细胞死亡可以被一种名为Ferrostatin-1的小分子有效抑制。时至今日，关于这种调控性脂质过氧化反应的临床意义，以及针对其的有效治疗策略，仍在深入研究中。
另外值得一提的是，甲硫氨酸的生成还依赖于一条被称为甲硫氨酸回收通路的途径。在这条通路中，S-腺苷甲硫氨酸（SAM）依赖的多胺合成过程中产生的副产物——甲硫腺苷（MTA, methylthioadenosine），会在甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP, methyladenosine phosphorylase）的催化作用下被进一步处理，从而实现甲硫氨酸的再生与循环利用。
甲硫氨酸循环的其他功能
在尿素循环中，精氨酸经由精氨酸酶（具体为ARG1与ARG2）的催化转化为鸟氨酸，后者随即成为合成瓜氨酸的关键底物。鸟氨酸还扮演着前体角色，参与生成一系列小多正离子分子，诸如腐胺、亚精胺及精胺，这些转化过程均依赖于SAM的参与。细胞内SAM的浓度直接调控着多胺的动态平衡，而多胺则对细胞的增殖与存活具有深远影响。胰腺导管腺癌（PDAC）细胞不仅具备自主合成多胺的能力，还能从肿瘤微环境（TME）中汲取，以实现对其胞内多胺水平的精细调控。值得注意的是，存在于90% PDAC肿瘤中的KRAS基因突变，特异性地影响由谷氨酰胺转化而来的鸟氨酸和腐胺水平，而非精氨酸转化路径，这一机制对PDAC的病情发展起着决定性作用。鉴于此，当前的治疗策略正聚焦于阻断多胺的合成与转运途径。
另一方面，甲硫氨酸循环通过提供SAM这一核心甲基供体，对表观遗传稳态实施调控。SAM作为甲基转移酶在甲基转移反应中的必需辅因子，参与组蛋白或DNA的甲基化修饰过程。组蛋白可在赖氨酸与精氨酸残基上发生不同程度的甲基化（包括单甲基化、双甲基化及三甲基化），这些修饰构成了表观遗传调控网络的重要基石，因其能特异性地影响染色质的结构与功能。例如，特定的甲基化标记（如H3K27me3、H3K9me3及H3K9me2）可抑制基因表达，而其他标记（如H3K4me3及H3K79me3）则促进基因表达。因此，细胞内甲硫氨酸的供应波动会直接影响SAM的含量，进而波及依赖于甲基转移酶（HMTs）和染色质构象的表观遗传稳态。在生理状态下，细胞通过一系列适应性机制维持甲基供体的平衡，确保表观遗传稳态的稳定。然而，一旦这种补偿机制失效，可能引发严重的、不可逆转的损伤乃至疾病，肿瘤的发生便是其中之一。此外，多项研究已证实，限制甲硫氨酸的摄入能够有效抑制肿瘤生长，并增强某些人类肿瘤细胞对治疗的敏感性。
最新的研究成果揭示了新的分子机制，着重阐述了SLC43A2——一种在肿瘤细胞中占据主导地位的甲硫氨酸转运蛋白——在精细调控肿瘤细胞内甲硫氨酸供应方面的核心作用。此外，SAM还扮演着mRNA甲基化过程中不可或缺的角色，作为甲基供体促进N6-甲基腺苷（m6A）的生成，这一修饰广泛影响着mRNA的多个命运决定步骤，包括选择性剪接、核输出、降解速率、稳定性以及最终的翻译效率。这一复杂而精细的m6A修饰过程受到一套严密调控机制的管辖，其中，“writers”蛋白群（包括METTL3、METTL14以及METTL16）负责在mRNA上精准添加m6A标记；“erasers”蛋白（如肥胖相关蛋白FTO和ALKBH5）则负责去除这些标记，实现动态的甲基化修饰平衡；而“readers”蛋白（例如含YT521-B同源域的蛋白家族YTHDFs和胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白家族IGF2BPs）则能够识别并结合m6A修饰，进而介导下游的生物学效应。这一系列错综复杂的相互作用共同编织出一张精细的调控网络，深刻影响着肿瘤细胞的基因表达模式和生物学行为。