甲硫氨酸循环与肿瘤进程
甲硫氨酸，作为一种含硫的必需氨基酸，在人体内众多生化反应中发挥着重要作用。早期研究认为，甲硫氨酸仅是蛋白质合成的起始氨基酸；然而，随着研究的深入，人们逐渐发现它还广泛参与多种生物功能及相互关联的生化途径。近期研究更是着重揭示了甲硫氨酸代谢在调控肿瘤进程中的核心作用。以胰腺导管腺癌（PDAC）为例，甲硫氨酸是鸟氨酸合成不可或缺的原料，而鸟氨酸对于肿瘤的生长具有至关重要的促进作用，这一发现进一步证实了多胺代谢在肿瘤发展中的重要性。甲硫氨酸在多胺合成中的关键作用，凸显了其在肿瘤演进中的核心地位。
此外，甲硫氨酸代谢的异常还会对甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM, methyl donor S-adenosylmethionine）的稳态水平产生深远影响，进而调控肿瘤细胞对SAM的获取。这一过程不仅改变了RNA的m6A修饰模式，还影响了与肿瘤发展及免疫逃逸紧密相关的关键基因的表达。
本文旨在聚焦甲硫氨酸代谢在肿瘤发生与发展领域的最新研究成果。将深入探讨新近发现的依赖甲硫氨酸的生化通路及其驱动肿瘤生长的机制，并着重阐述利用甲硫氨酸循环作为创新疗法来治疗肿瘤的广阔前景。
甲硫氨酸循环
甲硫氨酸循环，作为甲硫氨酸代谢的核心环节，涵盖了一系列精细的分解与再生过程，与叶酸循环紧密相连，共同构成了一碳代谢的两大核心分支。一碳代谢，这一系列生化反应通过单碳单位（通常是甲基基团，CH3）的转移，支撑着诸如嘌呤合成、氨基酸平衡、表观遗传稳定及氧化还原平衡等多种生命活动。
在哺乳动物体内，溶质载体（SLC, solute carrier）超家族的A型和L型转运蛋白成员承担起将细胞外甲硫氨酸转运至细胞内的重任。进入细胞后，甲硫氨酸在ATP的驱动下，经由甲硫氨酸腺苷转移酶（MATs, methionine adenosyl transferases）的催化，转化为S-腺苷甲硫氨酸（SAM）。值得注意的是，哺乳动物细胞中存在三种MAT基因：MAT1A（主要表达于肝细胞）、MAT2A与MAT2B（广泛分布于多种细胞类型）。这些酶定位于细胞核内，就地产生SAM，为甲基转移酶提供必要的甲基源，用于甲基化蛋白质、组蛋白、DNA、RNA及脂质等多种底物。
SAM在将甲基传递给受体底物后，转化为S-腺苷同型半胱氨酸（SAH, S-adenosyl-homocysteine）。接下来，腺苷同型半胱氨酸酶（AHCY, adenosyl homocysteinase）催化SAH水解，生成同型半胱氨酸（HCY, homocysteine）。HCY通过多种途径再次被甲基化，恢复为甲硫氨酸，从而完成甲硫氨酸循环的闭环。在肝脏与肾脏中，甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶（BHMT, betaine homocysteine methyltransferase）利用胆碱代谢的中间产物甜菜碱作为甲基来源，将HCY重新甲基化为甲硫氨酸。然而，在多数其他组织中，由于缺乏BHMT的表达，HCY的重新甲基化过程主要依赖于叶酸代谢途径。
叶酸循环及其与肿瘤的关系
叶酸循环由一组功能相近的酶构成，它们分别驻留在线粒体与细胞质中，连接起丝氨酸与甲酸的代谢路径。得益于这些并行的代谢机制，丝氨酸能够在细胞质中合成，并转而在线粒体内进行分解。简而言之，膳食中的叶酸一旦进入细胞，便经由二氢叶酸还原酶（DHFR）的催化作用，转化为四氢叶酸（THF, tetrahydrofolate）。在多数细胞类型中，线粒体内的丝氨酸羟甲基转移酶2（SHMT2, serine hydroxymethyltransferase 2）发挥着关键作用，它将丝氨酸上的一个碳单位转移到THF上，从而生成5,10-亚甲基-THF（5,10-m-THF）和甘氨酸。紧接着，亚甲基四氢叶酸脱氢酶（MTHFD2）及其类似蛋白MTHFD2L协同作用，催化两步连续反应，将5,10-m-THF氧化为10-甲酰-THF（10-f-THF）。这一产物随后穿越线粒体膜，在MTHFD1类似蛋白（MTHFD1L）的作用下被分解，并转运至细胞质中。这一中间产物作为线粒体与细胞质叶酸循环之间的桥梁，在细胞质中继续其代谢之旅。
与线粒体中的情况不同，在细胞质中，多功能酶MTHFD1则承担起将甲酸转化为10-f-THF（这一产物同样参与从头嘌呤合成）的重任，并随后将其还原为5,10-m-THF，从而完成了叶酸循环在细胞质中的独特代谢过程。
重要的是，细胞质中的5,10-亚甲基-四氢叶酸（5,10-m-THF）会根据细胞的特定需求而分流至不同的代谢路径。一方面，为了维持叶酸循环的顺畅进行，酶丝氨酸羟甲基转移酶1（SHMT1）会催化甘氨酸重新甲基化为丝氨酸的过程，同时再生出四氢叶酸（THF）。另一方面，亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）则负责将5,10-m-THF还原为5-甲基-四氢叶酸（5-m-THF），这一产物随即成为甲硫氨酸合酶（MS, methionine synthase）的底物。MS通过向同型半胱氨酸（HCY）添加甲基，促成甲硫氨酸的生成，从而完成甲硫氨酸循环的最后一环。
值得注意的是，无论是MS还是甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶（BHMT），它们均不具备从头合成甲硫氨酸的能力，而仅能分别从甜菜碱或叶酸代谢的中间产物中回收并再利用甲硫氨酸。这一机制确保了细胞内甲硫氨酸的高效循环利用。