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铁死亡调控机制以及在肿瘤中的研究进展
华北理工大学医学信息平台 2020-07-08 来源: 原创 点击数:609
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  在有效杀死癌细胞的同时又不影响健康细胞的完整性,是当前肿瘤研究的关键挑战之一。癌细胞通常在细胞死亡执行机制中存在缺陷,这是肿瘤治疗中产生抗性的主要原因之一。与正常细胞相比,癌细胞为了生长,会显示出更高的铁需求。这种对铁的依赖性可以让癌细胞更容易遭受铁催化介导的坏死,称为铁死亡。目前,铁死亡有望成为一种杀灭抗药性强的肿瘤的新途径,人们对FDA批准药物中的铁死亡诱导剂抱有很高的期望。

  虽然治疗手段近年来取得了显著进步,但癌症仍然高居全球死亡原因第二位(WHO,2018年)。利用抗癌药诱导细胞凋亡是杀死癌细胞的主要方法之一,然而由于癌细胞对凋亡的获得性或内在的抗性,导致肿瘤凋亡诱导在有效性上受到限制。因此,寻求其他形式的非凋亡性细胞死亡为清除癌细胞以及限制耐药克隆的存活开辟了新的途径。经过二十年的深入细胞死亡领域的研究,Vanden Berghe等人发现了多种调控细胞死亡的新模式。作为清除抗凋亡癌细胞克隆的替代方法,目前正在探索两种类型的细胞死亡模式,即坏死样凋亡(Necroptosis)和铁死亡(Ferroptosis)。人们已发现多种化合物和抗癌药物会引发坏死样凋亡和铁死亡。坏死样凋亡是最典型的调节性坏死形式(regulated necrosis),由与蛋白激酶3(RIPK3)和混合谱系激酶结构域样蛋白相互作用的受体协同作用介导。铁死亡是一种铁催化介导的细胞死亡形式,其通过多不饱和脂肪酸(PUFAs)的过度过氧化而发生(Dixon et al,2012)。由于坏死样凋亡的发生与执行相关的基因在肿瘤中表达下调或沉默,近年来,铁死亡引起了人们的极大兴趣。在这篇综述中,我们首先简要介绍当前铁死亡诱导与执行相关的分子机制的研究进展,以及如何对其进行调节。之后,我们将详细介绍了基于铁死亡的肿瘤治疗策略,最后,我们对该新兴领域提供未来展望。

  铁死亡的执行:脂质中不饱和成分的“生物性锈化”

  Dolma等人利用过表达致癌突变体HRAS的工程细胞进行小分子蛋白的选择性细胞毒性筛选中,铁死亡最初被认为是Erastin和RSL3诱导的细胞死亡的一种独特形式。然而,Dixon等人进一步的研究并不能证实在RAS突变的癌细胞系中Erastin存在选择性杀伤力。从形态上,发生铁死亡的细胞具有典型的细胞死亡形态,如线粒体畸形、膜浓缩和外膜破裂。然而,发生铁死亡的细胞没有显示出任何凋亡的特征,敲除坏死样凋亡介导分子RIPK1和RIPK3也不能保护细胞免于铁死亡。铁死亡存在于哺乳动物细胞膜中,其发生特征是铁催化介导的含PUFA的磷脂(PL)的过度过氧化。将培养体系中补充PUFA会促进细胞铁死亡,而将PUFA重氢化或敲除PLFA参与PL合成所需的基因会抑制铁死亡。在机理上,氧化脂质组学方法可监测到PUFA中亚甲基附近的双键削弱了双烯丙基亚甲基的氢键能,导致去氢反应和随后的氧合敏感性增加。铁死亡发生中的脂质过氧化所导致的有害效应可以被铁螯合剂(如去铁胺(DFO))和各种亲脂性自由基捕获剂(如维生素E,铁蛋白1(Fer1)和脂蛋白1(Lip1))抵消。

  不依赖酶的脂质过氧化

  不依赖酶的脂质过氧化或自氧化过程是由自由基驱动的链反应,其中活性氧(ROS)引发PUFA的氧化(图1)。最具活性的化学活性氧是羟基(OH-),它是一种可移动的水溶性ROS,可引起脂质过氧化。Fenton和类Fenton反应是指过氧化氢(H2O2)与游离不稳定的亚铁离子(Fe2 +)等过渡金属之间的反应,这些是羟基自由基形成的主要来源。作为不依赖酶的脂质过氧化的第一步,羟基自由基从PUFA提取氢形成以碳为中心的脂质自由基(L)。分子氧(O2)与脂质自由基的快速反应会产生脂质过氧自由基(LOO)。随后,脂质过氧自由基可以从相邻的PUFA中提取氢,形成脂质氢过氧化物(LOOH)和新的脂质自由基,这可以引发另一个脂质自由基链反应。脂质氢过氧化物在亚铁的存在下转化为烷氧基(LO),随后与相邻的PUFA反应从而引发另一个脂质自由基链反应。当抑制脂质过氧化的保护分子失效时,这种由铁和氧催化的链式反应可能导致膜破坏和细胞死亡。链断裂亲脂性抗氧化剂作为主要的不依赖酶的防御机制,可通过提供电子来中和脂质自由基;或者在高浓度自由基的条件下,两个自由基可以相互反应并形成稳定的非自由基分子。

  酶促脂质过氧化
酶促脂质过氧化过程受脂氧合酶(LOX)家族的活性影响。LOXs是不含血红素的酶,可催化游离和酯化的PUFA双加氧反应生成各种脂质氢过氧化物(图1)。在哺乳动物细胞中,亚油酸(LA)和花生四烯酸(AA)是最丰富的PUFA,可作为LOX的底物。脂氧合酶5(LOX5)可催化AA在碳5上的氧合反应合成5-氢过氧二十碳四烯酸(5-HPETE)。LOX12和LOX15可催化AA合成12-HPETE和15-HPETE,LA合成9-氢过氧十八碳二烯酸(9-HPODE)和13-HPODE。与LOX5需要先通过胞质磷脂酶A2(cPLA2)从膜PL水解酯化的AA相反,LOX12和LOX15可以直接氧化含AA的PL。在部分类型细胞中,敲除或抑制脂氧合酶可抑制铁死亡过程。最近有人提出,维生素E除捕获亲脂性自由基的活性外,还具有抑制LOX活性的功能,可能对铁死亡具有潜在抑制作用。

  脂质过氧化的毒性
脂质过氧化下游的细胞铁死亡的确切机制尚不完全清楚。该机制可能涉及结构化脂质孔的形成,类似于在坏死样凋亡和焦亡中观察到的蛋白孔。另外,持续不断的广泛氧化和PUFA耗尽可能会改变膜的流动性和结构,并增加膜的渗透性,最终导致膜完整性的丧失。Agmon等人使用分子动力学模型模拟发现,在铁死亡期间,膜变薄和曲率增加会促使氧化分子驱动恶性循环,从而最终破坏膜的稳定性,导致孔和胶束形成。此外,脂质氢过氧化物可能会分解为4-羟基-2-壬烯醛(4-HNEs)或丙二醛(MDA)等有毒醛类分子,它们可以通过交联作用使细胞内蛋白失活进而促进铁死亡(图1)。

  诱导铁死亡的经典途径
经典途径是将膜内抵抗过氧化损伤的保护机制失效进而诱导铁死亡,其中主要的保护机制是通过改变谷胱甘肽过氧化物酶(GPXs)的活性实现的。GPX中的GPX4具有独特的保护能力,可以将插入膜或脂蛋白的PL和胆固醇等复杂脂质中的过氧化氢分解。因此,GPX4被认为是保护生物膜免于过氧化损伤的唯一GPX。而GPX4可以通过直接或间接靶向作用失活(如GPX4的必需辅因子——细胞内谷胱甘肽(GSH)耗竭)(表1)。
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