能量代谢
由胱氨酸缺乏引发的铁死亡需要谷氨酸代谢参与，即谷氨酰胺分解。抑制SLC1A5转运蛋白摄取谷氨酰胺、抑制线粒体谷氨酰胺酶（GLS2）将谷氨酰胺代谢为谷氨酸，以及阻止谷氨酸-草酰乙酸转氨酶1（GOT1）催化谷氨酸合成α-酮戊二酸，这些方式可抵抗铁死亡的发生（表2）图3E）。谷氨酰胺分解过程可通过在线粒体三羧酸循环中提供α-酮戊二酸（aKG）来调节铁死亡。抑制磷酸戊糖途径（PPP）或沉默两种PPP酶（6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）和磷酸甘油酸脱氢酶（PGD））会阻碍人肺癌细胞中erastin诱导的铁死亡。PPP产生NADPH，这对于保持细胞内GSH水平和对铁死亡的抵抗能力至关重要；但是，它也可以提供NADPH转化为NOX，从而在某些细胞环境中有助于ROS的产生，促进铁死亡。

　　铁死亡和肿瘤
肿瘤抑制因子（如BAP1和p53）控制着铁死亡的激活（表3）。此外，在各种实验性肿瘤模型中多种小分子和FDA批准的临床药物在肿瘤细胞中诱发了铁死亡，以及在各种实验性肿瘤模型中利用铁死亡诱导剂对肿瘤实现了抑制的功效，这些都强调了铁死亡可作为一种潜在的新型抗肿瘤疗法。此外，铁死亡能够杀伤抗药性强的肿瘤细胞的功效更进一步印证其应用价值。

　　BAP1介导的铁死亡调节
肿瘤抑制因子BAP1编码一种核去泛素化酶，其形式为多梳抑制性去泛素酶（PR-DUB）复合物，通过减少核小体中的组蛋白2A泛素化以表观遗传方式调控基因表达。BAP1突变存在于多种散发性人类肿瘤中，其种系突变被认为是遗传性肿瘤的重要诱因。BAP1的抑癌活性部分是由铁死亡介导的，其催化SLC7A11启动子H2A去泛素，导致SLC7A11表达受到抑制。同样在体内，在缺乏BAP1的细胞中恢复BAP1表达可抑制移植瘤的生长。人肿瘤相关的BAP1突变不能抑制SLC7A11的表达，也不能促进铁死亡，这体现了BAP1介导的铁死亡对肿瘤的抑制作用。

　　p53介导的铁死亡调节
TP53基因编码的基因组守护者p53是至关重要的肿瘤抑制因子，在超过一半的人类肿瘤中均发生了突变或失活。p53的肿瘤抑制活性主要与它在诱导细胞周期停滞、衰老或凋亡方面的经典功能有关。另外，p53在控制新陈代谢和氧化还原状态方面的非经典功能也可以通过调节铁死亡来发挥肿瘤抑制作用。根据p53突变状态和细胞环境，p53可以响应氧化应激而具有促铁蛋白原或反铁蛋白原功能（表3）。p53可能起变阻器的作用，在基础或低ROS胁迫下预防铁死亡，而在高氧化应激下促进铁死亡。
在细胞应激下，p53通过转录抑制SLC7A11从而抑制胱氨酸的摄取来增强细胞对铁死亡的敏感性。例如，nutlin-3对p53的激活会触发ROS应激，从而触发骨肉瘤U2OS细胞中的铁死亡。调节SLC7A11表达需要p53的DNA结合结构域发生乙酰化。然而，具有三个突变赖氨酸的乙酰化缺陷型突变体p53（K117 / 161 / 162R，称为p533KR）不能诱导细胞凋亡、衰老和细胞周期停滞，但可以增强细胞对铁死亡的敏感性。p533KR转基因小鼠不会形成自发性肿瘤，这表明p53通过诱导铁死亡抑制了肿瘤的形成。与p533KR相比，在四乙酰化缺陷型突变体p534KR无法抑制SLC7A11，并且不能抑制移植瘤形成。p53还可以通过其代谢靶基因亚精胺N1-乙酰基转移酶（SAT1）来调节铁死亡，该基因编码参与多胺代谢途径的蛋白质，而该蛋白质通常在人类肿瘤中被下调。敲除SAT1可以显着消除p53介导的铁死亡效应，而SAT1表达水平的升高会使细胞在ROS压力下增强对铁死亡的敏感性。p53中的S47位点多态性（TP53S47）也可削弱p53抑制SLC7A11转录的能力，使细胞不易发生铁死亡。尽管p53S47可以诱导细胞凋亡、衰老和细胞周期停滞，但p53S47转基因小鼠很容易自发肿瘤。TP53的错义突变所导致的其他p53突变形式，例如p53R273H和p53R175H，可以通过阻碍NRF2介导的SLC7A11上调来抑制SLC7A11表达。有趣的是，使用激活剂APR-246重新激活p53G266R可恢复柳氮磺胺吡啶对system XC-的抑制作用，这会阻碍移植瘤的生长。
显然，在某些细胞环境中，p53还可以负调控铁死亡。通过nutlin-3稳定和恢复野生型p53的活性，可通过p53-21依赖性途径维持细胞内GSH水平抑制system XC-功能来保护纤维肉瘤、肾癌和骨肉瘤细胞免受铁死亡。这可能使肿瘤细胞在代谢应激条件下（如胱氨酸缺乏）具有生存优势。通过p53阻断二肽基-肽酶4（DPP4）的活性提出了另一种机制，该酶可阻断大肠癌细胞中由erastin诱发的铁死亡。在不存在p53的情况下，DPP4与NOX1相互作用，形成一个NOX1-DPP4复合物，该复合物介导质膜脂质过氧化和铁死亡。

　　耐药肿瘤细胞对铁死亡的敏感性
引发铁死亡是杀伤耐药肿瘤细胞的最佳方法之一。例如，通常高表达ZEB1的耐药间充质细胞对由GPX4抑制或他汀类药物治疗引起的铁死亡高度敏感。猜测ZEB1可以作为脂肪形成因子并调节脂质代谢，从而在间充质基因表达和脂质过氧化物脆弱性之间建立桥梁。同样，在癌症治疗中面临重大挑战的耐药性持久性细胞的存活也依赖GPX4的存活，这使GPX4成为诱导铁死亡的理想靶标。在黑色素瘤移植瘤模型中，GPX4是肿瘤复发所必需分子。BRAF激酶抑制剂vemurafenib可增强耐药黑色素瘤细胞对由多种触发因素诱导的铁死亡的敏感性。在对耐药高危神经母细胞瘤中，铁死亡似乎也很有效。我们发现，用withaferin A可同时以经典与非经典途径诱发铁死亡，抑制肿瘤生长，并且与依托泊苷或顺铂相比，在神经母细胞瘤移植瘤的发生率方面表现出更强的功效。