不同EMT程序驱动的肿瘤异质性
在活跃生长且具有转移性的肿瘤中发现炎症性EMT群体，这一发现无疑具有深远的意义。尽管炎症在肿瘤进展中的关键作用已得到广泛认可，但传统观念往往将肿瘤中的EMT与侵袭及转移紧密相连。而本研究则揭示了一种全新的可能性：炎症性细胞亚型在肿瘤微环境中可能扮演着独特的角色，并与肿瘤微环境之间存在着复杂的相互作用。这一发现有望为深入理解肿瘤中的炎症机制开辟全新的视角。
本研究尚未深入探讨这些肿瘤中EMT轨迹偏好形成的具体机制。作者推测，乳腺中可能存在一类特殊的管腔细胞（luminal cells），它们预先具备了向成人型或胚胎型EMT转化的潜力。Youssef及其团队的一个重要发现是，炎症性和侵袭性细胞群体在肿瘤内的定位存在显著差异：炎症性（EMT-T2）标记物表达的细胞广泛分布于肿瘤组织之中，而侵袭性（EMT-T1）标记物表达的细胞则主要局限于肿瘤的边缘区域。这一观察结果与Pastushenko等人早期的研究一致，后者同样描述了肿瘤内部存在多种空间分布各异的EMT状态。
将Youssef团队所开发的先进生物信息学分析方法，应用于Pastushenko研究中的皮肤癌和另一种乳腺肿瘤的单细胞转录组数据，无疑将是一项很有意义的尝试。这将有助于探索这些不同小鼠模型中的肿瘤是否也包含类似EMT-T1和EMT-T2的细胞群体，从而进一步验证这一分类的普遍性和适用性。
值得注意的是，当前研究仅对晚期肿瘤中这些细胞群体的定位进行了评估，因此，关于它们是在EMT进展之前就已定位，还是在进展过程中迁移至特定位置，仍是一个未知的问题。作者推测，在肿瘤发生的早期阶段，某些肿瘤细胞周围的微环境变化可能对其产生了不同的EMT诱导效应；或者，这些肿瘤细胞可能主动迁移至各自的有利位置，以适应不同的生长和侵袭需求。
为了更深入地理解导致EMT轨迹分歧的复杂机制，未来研究应聚焦于分析该模型在EMT进展过程中的染色质可及性和表观遗传调控变化。这将有助于揭示那些隐藏在基因表达背后的深层调控网络，以及它们如何影响肿瘤细胞的EMT进程和命运决定。
最后，Youssef团队在人的三阴性乳腺癌中也发现了EMT-T1和EMT-T2细胞群体的富集，这一发现不仅进一步证实了肿瘤细胞能够经历EMT的事实，也暗示了这两种EMT轨迹在小鼠和人类肿瘤中均具有重要的生物学意义。未来，针对这些细胞群体的深入研究，将为揭示肿瘤转移和耐药的分子机制提供新的线索和靶点。
Youssef及其研究团队通过干扰转录因子PRRX1（仅在EMT-T1中特异性发挥活性）和SNAIL1（在EMT-T1及EMT-T2中均展现活性），深入探究了这两条EMT轨迹在MMTV-PyMT肿瘤模型中的具体功能及作用机制。研究结果与SNAIL1作为EMT启动关键因子的传统观点相契合：SNAIL1的条件性敲除显著抑制了肿瘤的发展，不仅肿瘤数量减少，体积也明显缩小，同时肿瘤的分化程度得到了显著提升。而PRRX1的突变虽然对原发性肿瘤的数量和大小没有产生显著影响，但却降低了肿瘤的恶性程度。尤为引人注目的是，PRRX1突变小鼠的肺部转移负担大幅减轻，这表明肿瘤细胞的扩散能力受到了显著抑制。值得注意的是，PRRX1基因的敲除是在胚胎乳腺上皮前体细胞中进行的，这一时间点远远早于肿瘤的实际启动（该模型通常在青春期左右开始出现肿瘤）。这一发现不仅揭示了PRRX1在肿瘤发展早期的关键作用，也为其作为潜在的治疗靶点提供了有力支持。此外，在TGFβ处理的MDCK-NBL2细胞中，PRRX1的敲低成功逆转了部分EMT过程，这一结果进一步暗示，在体内肿瘤爆发后，针对PRRX1的抑制可能会引发类似的表型转换，为肿瘤治疗提供了新的思路。
未来的研究可以进一步探索在已形成肿瘤中敲除PRRX1或其他下游因子的效果，以模拟临床上的治疗策略。作为EMT靶向治疗的一个成功案例，针对EMT诱导因子Netrin-1的抗体已在小鼠模型中展现出阻断转移的显著效果，并正在积极推进至治疗晚期难治性肿瘤的临床试验中。然而，这种治疗策略也伴随着一定的风险：有研究表明，EMT与转移之间并非简单的正向关系，反而存在某种反向关联。这意味着，过度抑制EMT可能会适得其反，促进转移的生长。已有证据显示，扩散的肿瘤细胞在次级器官部位定植时，会通过下调EMT来实现。事实上，该研究团队此前的研究就曾发现，PRRX1的丧失对于乳腺肿瘤细胞的转移性定植至关重要。因此，在探索EMT靶向治疗的过程中，必须充分考虑这些复杂的生物学机制，以确保治疗策略的有效性和安全性。
作者观察到，PRRX1突变的肿瘤中，EMT-T1标记物的表达水平显著降低，而出人意料的是，EMT-T2标记物的表达却有所上升。同时，Youssef及其团队还发现，PRRX1突变的肿瘤中促炎性巨噬细胞的浸润程度较高，这与EMT-T2型所展现出的炎症表型高度吻合。这些关于EMT轨迹和肿瘤动态变化的发现，不仅揭示了EMT-T1和EMT-T2在分别调控肿瘤细胞侵袭和炎症过程中的独特作用，还进一步凸显了这两条轨迹间存在的复杂相互关系。