肿瘤研究新视角：造血重塑驱动免疫抑制
肿瘤是一种复杂的疾病，人类对其认知经历了三个重要发展阶段。最初阶段聚焦于揭示肿瘤细胞的分子特征，2000年Hanahan和Weinberg提出的“肿瘤特征”理论成为该阶段的里程碑，这一概念框架通过识别共同细胞特征将不同肿瘤类型联系起来。第二阶段借助技术进步在单细胞水平探索肿瘤微环境（TME）的动态时空异质性，揭示了免疫细胞与肿瘤细胞间的交互作用。这些发现为免疫治疗等策略提供了理论依据，使部分晚期患者获益。但现有疗法普遍存在适用性局限，鲜有能广泛适用于多种肿瘤且实现长期疗效的方案。
近年来，研究者逐渐认识到肿瘤是受复杂器官间网络调控的系统性疾病，这些网络通过塑造宿主免疫状态影响疾病进程。值得关注的是，肿瘤可通过远程调控造血系统改变免疫细胞生成，从而促进疾病进展。这些发现将肿瘤研究推进到第三阶段——着重解析肿瘤与远端器官的双向交互作用。本文将以肿瘤诱导的造血重构介导的免疫抑制为例，探讨这一新阶段对肿瘤复杂性的认知突破。
肿瘤进展中的骨髓造血重构机制
造血系统由造血干祖细胞（HSPCs）和基质细胞构成。作为造血层级的顶端，造血干细胞（HSCs）可分化为多能祖细胞（MPPs），进而形成共同淋巴祖细胞（CLPs）、粒-巨噬祖细胞（GMPs）和巨核-红系祖细胞（MEPs），最终生成免疫细胞、血小板及红细胞。生理状态下，造血系统持续维持血细胞稳态；而在肿瘤背景下，造血过程可能因造血必需物质缺乏或肿瘤骨髓浸润而失调。超越传统认知的是，肿瘤通过远端调控直接影响HSPCs的特性，以及多器官协同调控骨髓造血的现象正引发广泛关注。
最新研究揭示，肿瘤可通过直接和间接途径调控造血进程。肿瘤分泌的GM-CSF、IL-6、IL-4及犬尿氨酸（kynurenine）等因子及其代谢产物，通过与HSPCs表面受体结合，促进髓系/巨核系偏向分化。Hao等研究发现，肿瘤源性细胞外囊泡可上调造血微环境中骨祖细胞（OPs）的MMP13表达，通过OPs与CD41- GMPs的交互作用驱动GMP扩增并刺激髓系生成。更引人注目的是跨器官调控机制：肿瘤可通过影响下丘脑-垂体轴促进α-黑色素细胞刺激素分泌，该激素直接作用于HSPCs促进髓系分化。这些发现共同勾勒出肿瘤与造血微环境间复杂的交互网络，阐明其通过调控HSPCs特性与功能重塑免疫格局的分子基础。
肿瘤进展中的髓外造血重塑机制
在肿瘤发生过程中，骨髓微环境的严重损伤导致循环造血干祖细胞（HSPCs）水平升高。这些细胞可在髓外位点（尤其是脾脏红髓）异常聚集，引发髓外造血（EMH）现象。趋化信号CCL2/CCR2的上调与循环信号S1P1/S1P的下调形成协同作用，促使HSPCs在脾脏滞留并扩增。值得注意的是，这类HSPCs不仅数量增加，更展现出与骨髓造血相似的完整血细胞生成能力。然而，肿瘤分泌的GM-CSF、血管紧张素II等因子会诱导EMH向免疫抑制性髓系细胞亚群偏移，从而加剧肿瘤病理进程。这表明EMH不仅无法代偿肿瘤引发的骨髓功能障碍，反而成为肿瘤劫持免疫逃逸的新途径。目前亟需阐明的核心科学问题是：脾脏驻留的HSPCs是否参与晚期肿瘤中循环HSPCs及EMH的形成机制？
最新研究揭示了肿瘤诱导的远端器官EMH存在全局性重编程现象。我们发现，在肿瘤背景下脾脏EMH生成的髓系细胞不仅来源于传统髓系祖细胞，更包含已进入红系分化通路的红系祖细胞（EPCs）。肿瘤诱导的EMH过程中，大量CD45+ EPCs在脾脏异常蓄积，其升高的活性氧（ROS）水平导致系统性免疫抑制。进一步研究发现，这些EPCs在肿瘤源性GM-CSF作用下丧失红系分化潜能，转而通过转分化或去分化形成红系来源髓系细胞（EDMCs）。EDMCs通过过表达PD-L1、ARG1、iNOS等抑制因子，显著削弱T细胞介导的抗肿瘤应答并降低免疫治疗效果。如何逆转肿瘤重编程EPCs的髓系分化能力以恢复正常红细胞生成，将成为未来研究的重点方向。更有趣的是，在荷瘤小鼠缺氧微环境中，脾脏B淋巴细胞也可转分化为免疫抑制性CD45+ EPCs，这提示EDMCs存在多重起源，也凸显了肿瘤对脾脏EMH的多维度破坏。
现有证据体系已明确EMH在肿瘤微环境（TME）免疫抑制性髓系细胞生成中的枢纽地位。多项研究证实，脾切除术可显著减少TME中肿瘤相关髓系细胞（TAMCs）并增强抗肿瘤免疫，这为靶向干预EMH纠正肿瘤免疫抑制提供了转化潜力。
肿瘤进展中的原位造血重塑机制
近年研究发现，肿瘤局部微环境也可作为特殊造血生态位发挥造血功能。通过对217例胶质母细胞瘤、86例星形细胞瘤及17例正常脑组织的基因富集分析，研究者在肿瘤边缘及核心区鉴定出HSPCs的存在，但其在TME中的具体功能尚待深入解析。在PDGF-B+肿瘤模型中，HSPCs被证实来源于血管周围NG2+细胞，并响应肿瘤基质细胞分泌的EPO启动红系分化程序。几乎同期，肝母细胞瘤中发现由VCAM1+巨噬细胞与周围红系细胞构成的异常红细胞生成岛结构，提示肿瘤可自主构建支持红系成熟分化的特殊微环境。这些肿瘤内红系细胞通过LGALS9/TIM3轴抑制树突状细胞（DC）功能，进而削弱抗肿瘤免疫应答。靶向阻断TIM3可有效逆转该抑制作用并提升抗肿瘤免疫，这为靶向肿瘤原位造血的治疗策略开辟了新路径。