肿瘤研究新视角：造血重塑驱动免疫抑制
肿瘤进展中的免疫细胞重构机制
作为免疫细胞的直接来源，肿瘤诱导的造血系统重塑从根源上改变了机体免疫细胞组成与功能。但这一过程远未止步于此。在外周组织中，未成熟髓系细胞可被肿瘤微环境释放的IFN-γ、IL-4、IL-13、TGF-β等炎症因子"驯化"，分化为介导系统性免疫抑制的髓系来源抑制细胞（MDSCs）。与此同时，肿瘤分泌的CCL2、CXCL5、CXCL8、CXCL12、CXCL2等趋化因子，联合GM-CSF、TNF-α、IFN-γ等细胞因子，共同引导免疫细胞（尤其是髓系细胞）向肿瘤微环境（TME）定向迁移。在具有显著缺氧、高活性氧（ROS）、脂质过氧化、腺苷及乳酸蓄积等特征性条件的TME中，这些浸润的髓系细胞经历深刻重编程，最终分化为免疫抑制性细胞亚群。例如，单核型MDSCs可在肿瘤局部快速分化为多形核MDSCs、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）或肿瘤相关树突状细胞（DCs），通过多种机制抑制抗肿瘤免疫。TAMs可从抗肿瘤的M1表型向促肿瘤的M2表型极化，通过过表达ARG1、IL-10和TGF-β抑制T细胞与NK细胞活性，并分泌CCL2、CCL5等趋化因子募集调节性T细胞（Tregs）。而经历转录与表观遗传重塑的T1、T2型中性粒细胞可在肿瘤中汇聚为T3型状态，通过高表达PD-L1和CD39等分子促进肿瘤免疫耐受。更有趣的是，TME中的前体B细胞在M-CSF作用下可转分化为巨噬样细胞（B-MFs），相较于单核来源巨噬细胞，这类细胞展现出更强的凋亡细胞吞噬能力，并能显著抑制T细胞增殖并诱导Tregs生成。
综上可见，肿瘤对造血与免疫系统的调控具有多层次复杂性：既驱动骨髓与髓外器官生成免疫抑制性细胞，又对TME内免疫细胞实施选择性重塑。多器官、多因子的交互作用最终导致显著的细胞异质性。当前治疗面临的核心挑战在于如何精准靶向免疫抑制细胞亚群，同时保护CD103+ DCs等关键抗肿瘤免疫细胞，这一科学难题的突破将成为克服肿瘤免疫治疗耐药的关键。
展望
总体而言，现有证据表明远端肿瘤能够重塑造血系统并诱导免疫抑制状态，且这些效应可能具有持久性特征。值得注意的是，这种长期效应可能是导致肿瘤复发与转移的关键因素，提示临床实践中需要对肿瘤患者的造血重塑进行持续动态监测。更为严峻的是，造血重塑介导的免疫抑制具有破坏性后果，为肿瘤治疗带来重大挑战。该领域的关键空白点在于对人类和动物模型中肿瘤诱导造血异常的认知仍缺乏系统性框架。虽然对单一谱系变化的深入解析不可或缺，但通过更广阔的时空动态、器官间互作及细胞间通讯等多维度视角理解造血系统改变，将成为未来研究的重要方向。
值得关注的是，不同肿瘤模型间造血重塑呈现出显著异质性。例如Lewis肺癌（LLC）模型中髓系生成明显增强，而E0771模型则表现为巨核红系祖细胞（MEP）而非粒细胞-单核细胞祖细胞（GMP）的扩增，前者可分化为红细胞和血小板[6,7]。Hao团队在不同肿瘤模型中发现两种独特的肿瘤诱导B细胞异常模式（TiBA-1和TiBA-2），揭示即便在同一谱系内，肿瘤也可驱动祖细胞分化为功能迥异的亚群[22]。未来研究需致力于解析这种异质性的内在规律，以期精准识别具有促瘤作用的免疫抑制细胞进行靶向干预，同时保护抗肿瘤免疫细胞。
以多组学测序和谱系追踪模型为代表的先进技术，使得同步检测转录组、表观基因组、蛋白质组、代谢组及谱系分化轨迹成为可能。这些技术为构建机体尺度的全景式参考图谱奠定基础。通过将此类图谱与功能实验相结合，可系统解析肿瘤进展过程中的谱系分化偏移，锁定造血干祖细胞（HSPCs）分化倾向的起始节点，揭示肿瘤诱导造血重塑的关键机制，阐明功能失调对全身免疫及抗肿瘤应答的影响。对造血微环境的多组学解析也将揭示微环境细胞与HSPCs间的复杂互作如何塑造其分化潜能，深化对谱系偏好与命运抉择的理解。需要强调的是，此类分化偏移不仅存在于实体瘤中，在病原体感染、慢性炎症性疾病及衰老过程中同样存在。开展实体瘤与其他病理状态的比较研究，可为肿瘤进展中的造血重塑提供全新视角。
另一个亟待明确的关键问题是，实体瘤患者体内观察到的造血改变是否与动物模型具有一致性。由于获取肿瘤患者（尤其是早期患者）骨髓样本存在显著困难，目前对临床造血变化的认知仍存在局限。尽管在肿瘤患者外周血单个核细胞中检测到循环HSPCs，但其极低丰度仍是全面表征的重要障碍。
前期研究发现，具有潜在抗肿瘤作用的EZH2抑制剂非但未能抑制肿瘤生长，反而通过促进骨髓髓系偏态分化加速肿瘤进展。这一发现凸显了在肿瘤治疗中必须重视造血重塑及其介导的免疫抑制效应。而LaMarche团队通过阻断IL-4Rα调控骨髓免疫抑制性髓系生成，成功开发出增强非小细胞肺癌患者PD-1/PD-L1治疗效果的新型联合疗法。另一项创新性研究提出靶向髓系NRF2通路可改变骨髓源性肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的分布并增强免疫治疗响应。聚焦于抑制或逆转造血源性免疫抑制，可能成为提升肿瘤治疗（包括免疫治疗）效果的突破口。