中枢神经系统之外的脑-肿瘤相互作用
最近一项研究鉴定出特定的神经免疫环路，外周炎症正是通过这些环路重新编程中枢的动机和代谢。该研究关注一个依赖于IL-6的反应通路：肿瘤进展过程中，最后区的神经元会检测到升高的系统性IL-6水平。这些神经元投射到臂旁核，并通过黑质抑制中脑边缘系统的多巴胺释放，从而导致小鼠对努力的敏感度增加，出现类似冷漠的行为。如果我们干预这一通路（无论是阻断IL-6信号还是增强多巴胺活性），都能有效逆转与恶病质相关的动机缺陷。这凸显了神经免疫环路对行为和能量平衡的直接影响。
除了恶病质，肥胖是另一种与肿瘤风险密切相关的全身性代谢紊乱。肥胖会提高多种肿瘤类型的发病率并加速其进展，其机制涉及胰岛素样生长因子1（IGF1）失调、脂肪因子谱改变、生物节律紊乱、饮食因素以及肠道微生物变化。在肥胖状态下，升高的胰岛素、雌激素、炎性细胞因子、脂肪因子和游离脂肪酸会促进肿瘤细胞的代谢重编程，增强葡萄糖摄取和能量代谢，从而加速肿瘤生长。
脂肪组织在这些代谢紊乱中扮演着核心角色，也是全身代谢与肿瘤进展之间的关键中介。脂肪组织分为白色脂肪组织和棕色脂肪组织，两者在生理功能上分工明确：白色脂肪组织主要以脂滴形式储存能量，而棕色脂肪组织则通过产热来消耗能量。白色脂肪组织同时也是一种代谢活跃的内分泌器官，能够分泌多种细胞因子和脂肪因子，调节能量稳态和全身炎症反应。
在肿瘤恶病质状态下，由于脂肪分解增强和脂质合成减少，脂肪组织会迅速被消耗。白色脂肪组织还发生褐变，表现为UCP1表达上调，导致线粒体以热量形式消散的能量增加，从而加剧能量亏缺。相反，在肥胖状态下，白色脂肪组织的扩张会引起脂肪细胞肥大、缺氧、细胞死亡和慢性炎症，这些变化会促进血管生成和细胞外基质重塑，从而有利于肿瘤的发生和进展。此外，白色脂肪组织分泌瘦素和脂联素这两种关键的脂肪因子。瘦素在肥胖状态下通常升高，能够促进肿瘤生长并抑制免疫；而脂联素则通常减少，具有抗炎和抗癌的特性。
此外，中枢神经系统对脂肪代谢的调控会显著影响肿瘤的生物学行为。丰富环境（一种增强感觉和认知刺激的模型）已被证明能够通过下丘脑-交感神经-脂肪信号轴来抑制肿瘤生长。丰富环境会诱导下丘脑表达脑源性神经营养因子（尤其在弓状核、下丘脑腹内侧核和下丘脑背内侧核），从而导致瘦素和IGF1水平下降、脂联素和皮质酮水平升高，并增强对白色脂肪组织的交感驱动。如果我们使用β-肾上腺素能拮抗剂阻断交感信号，这些代谢变化就会被消除。此外，在乳腺癌模型中，这一下丘脑-交感神经-脂肪细胞轴还参与调节肿瘤相关的炎症反应。
值得注意的是，上述下丘脑核团（弓状核、腹内侧核和背内侧核）不仅支配脂肪组织，也支配肝脏。而肝脏正是在生长激素刺激下产生IGF1的主要来源。考虑到IGF1在生长、代谢和肿瘤发病中的重要作用，未来的研究需要进一步描绘肿瘤中大脑-肝脏代谢环路的细节。
临床机遇与挑战
大脑与外周肿瘤之间的通信机制为肿瘤治疗创新带来了新的契机。除了对传统药物（如精神类药物和β受体阻滞剂）进行再利用之外，神经调控技术也逐渐成为调节神经环路的有力工具。临床前研究已经证实，光遗传学和化学遗传学等技术能够以高度特异性的方式操控神经元活动，帮助我们建立大脑活动与肿瘤进展之间的因果联系。不过，将这些发现从实验室转化到临床仍然面临不小的挑战。
目前，美国食品药品监督管理局已经批准了几种神经调控技术用于治疗神经和精神疾病。脑深部电刺激就是一个成功从基础研究走向临床应用的例子，比如用于治疗不完全性脊髓损伤后的步态障碍。脑深部电刺激以丘脑外侧区为靶点，激活其中的谷氨酸能神经元，从而促进信号通过脑干中继核团传递，重新建立对运动至关重要的脊髓环路。这项技术通过手术植入电极向特定脑区输送高频电刺激，从而调节异常的神经活动模式。尽管脑深部电刺激已广泛用于多种神经系统疾病，但由于其侵入性、高昂的成本以及潜在的副作用，它的临床应用仍然有限。
相比之下，重复经颅磁刺激和经颅直流电刺激等非侵入性神经调控技术虽然信噪比相对较低，但它们操作简便、易于推广，更适合用于大规模研究。重复经颅磁刺激利用磁脉冲调节神经元活动，通常以运动皮层为靶点，用于治疗神经病理性疼痛和慢性头痛等疾病。经颅直流电刺激则通过低强度电流调节皮层兴奋性，也常常涉及运动皮层。还有一种较新的技术——经颅聚焦超声，它兼具侵入性和非侵入性技术的特点。该方法使用低强度超声波以高空间分辨率调节大脑活动，能够实现针对深层脑结构的定向调控，并可逆地兴奋或抑制神经功能。因此，它为脑深部电刺激等侵入性技术提供了一种很有前景的替代方案。