中枢神经系统之外的脑-肿瘤相互作用
中枢神经系统对全身免疫的调节
肿瘤是一种全身性疾病，会扰乱免疫系统的组织布局。骨髓、血液、脾脏以及引流淋巴结共同构成了一个相互连通的免疫网络，在肿瘤发展过程中持续进行信息交流。这些免疫组织（尤其是骨髓和脾脏）会受到全身性肿瘤来源因子的影响。一项泛癌研究发现，肿瘤进展会引发免疫细胞群体的动态变化和器官特异性改变，包括髓系细胞扩增和T细胞变化，而切除肿瘤后这些变化可以得到逆转。因此可以推测，除了直接影响肿瘤微环境之外，肿瘤负荷等环境变化所诱发的中枢反应，还可能通过神经环路重塑全身免疫。连接大脑与免疫组织的神经环路已经被鉴定出来，相关细节在一篇已发表的综述中有详细描述。
骨髓具有多种功能，包括生成造血细胞、维持造血干细胞以及调节骨骼重塑。由于造血干细胞能够分化出所有成熟血细胞类型并具备自我更新能力，骨髓因此得到了广泛研究。在肿瘤状态下，骨髓中出现异常的髓细胞生成，导致髓系细胞在全身累积。这些异常产生的髓系细胞形成了一个异质性群体，由髓系前体细胞和未成熟髓细胞组成，因其在肿瘤及其他疾病中负向调节免疫反应，故被称为髓源性抑制细胞。这些细胞一旦被募集到肿瘤中，就会显著影响抗肿瘤免疫，抑制T细胞和NK细胞的活性，并促进血管生成。考虑到骨髓组织受交感神经密集支配，已有一些研究报道了周围神经系统在肿瘤背景下参与骨髓微环境调控。近期的研究还提示，在肿瘤存在时，中枢神经系统可以调节骨髓中的干细胞增殖和造血分化。
一项研究探讨了中枢神经系统的神经内分泌信号是否会直接影响骨髓的造血功能。与对照组相比，荷瘤小鼠体内肿瘤种植后会激活室旁核神经元。从机制上看，这种激活导致下丘脑-垂体单位释放α-促黑素细胞刺激素。随后α-促黑素细胞刺激素与骨髓中造血干细胞（即Lineage⁻ cKit⁺ Sca1⁺细胞，简称LSK细胞）上的黑皮质素5受体结合。这种结合会激活ERK信号通路，进而使STAT3发生磷酸化，从而促进骨髓中LSK细胞的增殖。与此相反，Ben‑Shaanan等人的研究显示，激活腹侧被盖区会抑制骨髓的交感神经活性，降低去甲肾上腺素水平。这会削弱髓源性抑制细胞的免疫抑制功能，增强抗肿瘤免疫，并抑制肿瘤生长。此外，在骨髓注射伪狂犬病毒后5-6天，研究者也检测到了室旁核和腹侧被盖区的信号，这进一步支持了这些脑区参与骨髓功能调节的观点。
脾脏是人体最大的次级淋巴器官，除了参与造血和清除红细胞之外，还执行多种免疫功能。在正常情况下，一部分骨髓中的造血干细胞和祖细胞会进入血液循环。在某些特定情况下，这些循环中的造血干细胞和祖细胞可以在骨髓以外的地方分化产生后代细胞，这一过程被称为髓外造血。这种过程发生在多种成体组织中，脾脏就是其中之一：在肿瘤刺激下，造血干细胞和祖细胞会在脾脏内参与造血。在荷瘤小鼠中，脾脏通过CCL2/CCR2信号通路积极募集造血干细胞和祖细胞。这些细胞被募集后，会在内源性GM-CSF的驱动下分化为强效的髓系抑制细胞。
一些研究已经开始揭示肿瘤如何通过大脑介导脾脏的免疫重塑。例如，接种肿瘤后清除延髓腹外侧区儿茶酚胺能神经元，会导致脾脏中CD4⁺和CD8⁺ T细胞的累积增加。下丘脑中脑源性神经营养因子水平的升高，会提高次级淋巴组织中细胞毒性T淋巴细胞的频率，从而增强抗肿瘤免疫。脾脏受自主神经系统的纤维支配，这些纤维使用多种神经递质，这种解剖与功能上的相互作用构成了神经与免疫细胞之间通信的基础。大脑通过交感神经信号调节脾脏，促进髓源性抑制细胞的生成。肿瘤诱导的大脑反应会激活这一通路，增强髓源性抑制细胞的免疫抑制作用，削弱抗肿瘤免疫，并加速肿瘤进展。然而，迷走神经在脾脏免疫中的作用似乎与交感神经系统相反。三叶因子2（Trefoil factor 2）是一种抗炎肽，主要表达在脾脏的记忆T细胞中，其表达受到迷走神经（胆碱能抗炎反射的关键组成部分）的调节。这种肽通过CXCR4信号抑制脾脏中髓源性抑制细胞的扩增，从而抑制肿瘤进展。室旁核还可能通过神经内分泌系统影响脾脏的免疫变化，进而促进乳腺癌的生长和转移。在慢性不可预知轻度应激小鼠模型中，慢性应激诱导的皮质类固醇/糖皮质激素受体激活调节肿瘤相关巨噬细胞分泌CXCL1，CXCL1作用于脾源性髓源性抑制细胞上的CXCR2，从而促进脾源性髓源性抑制细胞的动员，驱动转移前微环境的形成，并促进乳腺癌转移。重要的是，室旁核和延髓腹外侧区等脑区已经被证实能够支配脾脏。
大脑信号与代谢重编程
肿瘤会显著影响外周组织的代谢状态，从而引发全身性的代谢重编程。其中一个突出表现就是肿瘤恶病质。这是一种多因素的消耗性综合征，以去脂体重丢失、代谢改变、激素失衡、系统性炎症以及行为异常为特征。重要的是，中枢神经系统通过神经炎症、黑皮质素系统、自主神经系统和神经内分泌通路，在恶病质的发生和进展中都扮演了关键角色。几篇综述已经广泛讨论了中枢神经系统介导的肿瘤恶病质调节机制，尤其强调了下丘脑和脑干的作用。