中枢神经系统之外的脑-肿瘤相互作用
脑-肿瘤环路
以往关于肿瘤与神经相互作用的研究主要关注外周环路。以前列腺癌为例，研究发现自主神经可通过交感神经和副交感神经的输入，分别促进肿瘤的发生和扩散。在急性髓系白血病中，交感神经支配的缺失会破坏骨髓微环境，进而加速白血病的进展。这些发现确立了外周神经在塑造肿瘤微环境方面的重要功能。然而，更上游的调控机制——尤其是那些起源于中枢神经系统的部分——仍有待充分阐明。基于这一研究基础，作者提出一个可能的机制：中枢神经系统通过外周神经直接支配外周组织，从而将大脑与肿瘤及相关综合征（如疼痛和恶病质）联系起来。早期研究已经发现肿瘤中存在自主神经支配，这为未来探索脑-肿瘤通信奠定了重要基础。在动物模型中，利用示踪分子或病毒转染等方式进行多突触逆向示踪，已成为更精细地解析这些解剖通路的关键工具。借助这一技术，研究人员已在啮齿类动物模型中识别出哪些脑区会支配肿瘤。
乳腺癌
神经系统在乳腺发育和癌症中起关键作用。乳腺神经主要来自T1-T5交感神经及C3-C4、T3-T6感觉传入纤维。伪狂犬病毒因能逆行跨突触传播，常用于神经环路研究。在小鼠乳腺癌模型中，将病毒注射入4T1肿瘤基质后，在脊髓、脑干、下丘脑和前脑多个部位标记到神经元，包括中央杏仁核内侧区、旁巨细胞外侧核、蓝斑、室旁核及延髓腹外侧区。野生型和MMTV-PyMT小鼠模型中识别出类似脑区，提示这些环路在乳腺中具有保守性。
流行病学显示，乳腺癌患者普遍存在焦虑和抑郁，影响心理健康、治疗反应及生活质量。支配乳腺癌的多个脑区与应激、奖赏及情绪障碍相关。蓝斑参与应激反应、记忆和动机，可被环境应激激活，通过促肾上腺皮质激素释放因子调动蓝斑-去甲肾上腺素系统，投射至前脑、脑干等区域。杏仁核中表达促肾上腺皮质激素释放激素的神经元投射到蓝斑，增强其活性并促进焦虑。
室旁核是调控应激、代谢、生长和免疫的关键中枢。应激时，室旁核激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，释放糖皮质激素。其背内侧小细胞部中的促肾上腺皮质激素释放激素神经元调节昼夜节律及应激诱导的激素释放，并编码应激可控性。室旁核还与蓝斑-去甲肾上腺素系统相互作用，整合神经内分泌和自主神经应激反应。此外，室旁核参与奖赏和动机，奖赏体验可缓解焦虑并降低应激激素激增，其促肾上腺皮质激素释放因子神经元能促进奖赏行为（光遗传学证实，且不依赖下丘脑-垂体-肾上腺轴）。
肿瘤负荷作为慢性应激源可引发广泛焦虑。荷瘤小鼠中央杏仁核内侧区中促肾上腺皮质激素释放激素神经元被激活（c-Fos标志）。清除这些神经元或抑制其投射环路，可降低肿瘤内去甲肾上腺素水平，增强抗肿瘤免疫并抑制肿瘤生长。刺激腹侧被盖区到内侧前额叶的多巴胺能神经元，可缓解慢性应激诱导的焦虑并减缓肿瘤进展，机制可能与减少VEGF、bFGF和IL-6有关。
多项研究证实慢性应激促进乳腺癌生长和转移。束缚应激激活交感神经系统，通过β-肾上腺素能信号募集CD11b⁺ F4/80⁺巨噬细胞至原发灶，促进M2样极化和远处转移。应激还通过CCL2/CCR2轴增强循环肿瘤细胞肺定植，糖皮质激素进一步推动转移。
头颈癌
头颈癌常伴剧烈疼痛、显著神经重塑及感觉-情绪负担。头颈区域主要接受三叉神经节和背根神经节（C1-C2）的感觉神经支配，传递面部、口腔及上颈部感觉信息。荧光标记的麦胚凝集素是常用的非病毒逆行示踪剂。
Barr等人将麦胚凝集素注射到原位荷瘤（MOC2-7）及非荷瘤小鼠，5-7天后检测到多个脑区信号：同侧三叉神经节V3支、三叉脊束核、臂旁核和中央杏仁核，这些区域均参与疼痛处理。该研究绘制了一条从三叉脊束核经臂旁核到中央杏仁核的上行通路：三叉感觉系统处理口面部伤害性输入，三叉脊束核的亚核分别响应不同感觉模态，并将信号经臂旁核传至杏仁核。
与非荷瘤小鼠相比，后者需要更大体积示踪剂才能达到类似标记，说明肿瘤床神经更密集，示踪剂摄取更多。荷瘤小鼠该通路持续激活（臂旁核和中央杏仁核c-Fos、ΔFosB升高），表明外周肿瘤能募集感觉-边缘环路，放大疼痛和情绪困扰，并可能影响自主神经及免疫反应。
分子层面，头颈肿瘤增加TRPV1阳性伤害性感受器密度，释放CGRP和PACAP，增强臂旁核-中央杏仁核突触传递并促进情绪性疼痛。清除TRPV1+传入纤维可减少异常活动并减缓肿瘤生长，提示感觉输入在症状和进展中起双重作用。这些数据突显双向反馈：肿瘤既引发疼痛信号，又主动重塑中枢疼痛环路，通过持续激活脑干和边缘结构，形成利于肿瘤的神经免疫环境。
胰腺癌
胰腺神经支配丰富，依靠内在（胰内神经节、十二指肠肠神经元）和外在（自主、感觉神经）调节内外分泌。慢性胰腺炎是胰腺癌的重要危险因素，高达40%的遗传性病例可进展为恶性。小鼠模型中，慢性胰腺炎促进Kras突变小鼠的胰腺癌变。