T细胞耗竭与“表观遗传疤痕”
在慢性病毒感染模型的进一步研究中，发现Asxl1的缺失可能显著提升肿瘤的控制效果。具体而言，无论单独应用还是与抗PD-L1治疗联合使用，Asxl1的缺失均能显著改善对肿瘤的控制。在肿瘤组织以及肿瘤引流淋巴结（dLN, draining lymph nodes）中，Asxl1缺失的CD8 T细胞无论是频率还是绝对数量，均较对照细胞有显著提升。此外，Asxl1的缺失还促使CD8 T细胞保持更为干样的状态，具体表现为TCF1表达水平的增高以及IFNγ产生能力的增强。更为关键的是，当阻断CD8 T细胞从dLN向肿瘤的迁移时，肿瘤的控制效果受到显著损害，这进一步证实Asxl1的缺失有助于维持dLN中的Tpex群体，而这些群体具有向肿瘤部位迁移并触发有效抗肿瘤反应的能力。最后，临床患者数据也显示，ASXL1的突变状态与患者的临床预后密切相关，ASXL1低表达的患者在接受抗PD-1/PD-L1治疗时，其生存期显著延长。
总体而言，本研究进一步强化了一个核心观点：将T细胞中的表观遗传调控因子作为治疗靶点，无论是与免疫检查点阻断疗法联合应用还是单独使用，都展现出极具吸引力的治疗潜力。此外，作者令人振奋地发现了一个全新的靶点Asxl1，以及一个在T细胞分化中起关键作用的表观遗传调控因子，这一发现极大地丰富了对T细胞表观遗传调控机制复杂性的理解。然而，尽管取得了这些重要进展，关于H2AK119Ub在T细胞基因表达调控中的具体作用，以及PR-DUB复合物的详细功能，目前仍有许多未知领域等待去探索，这为未来的研究提供了广阔的空间和机遇。
随着对这一领域认知的不断深化，理解不同染色质修饰因子之间的协同调控机制，以及更为关键的是，确定它们所调控的关键基因如何介导效应T细胞的功能，将成为研究的重中之重。一个亟待解决的关键问题是，Asxl1的缺失如何帮助T细胞克服肿瘤微环境的免疫抑制作用。尽管干性基因的表达增加提高了T细胞的存活率和频率，但效应功能的保留机制仍不清晰。阻断淋巴结外迁的研究表明，持续招募新的T细胞克隆对于维持抗肿瘤功能至关重要，这暗示在缺乏免疫检查点阻断的情况下，肿瘤微环境仍可能发挥强大的抑制作用。
尽管如此，本研究的结果已经打开了多个新的研究方向，不仅极大地推进了对T细胞耗竭控制机制的理解，还揭示了一个在T细胞中此前未被充分认识的基因调控表观遗传机制。更为重要的是，这一发现为免疫治疗领域提供了一个全新的、具有广阔应用前景的靶点。
参考文献
- Qiu, et al. Stayin' Alive: Targeting chromatin regulators of clonal hematopoiesis promotes CD8 T cell stemness. Cancer Res. 2024 Nov 26. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-24-4458.
- Kang, et al. Epigenetic regulators of clonal hematopoiesis control CD8 T cell stemness during immunotherapy. Science. 2024;386:eadl4492.
- Zhao, et al. H2AK119ub1 differentially fine tunes gene expression by modulating canonical PRC1- and H1-dependent chromatin compaction. Mol Cell. 2024;84:1191-1205.e7.