突变型p53在肿瘤中的新角色
尽管多数研究仅将肿瘤患者分为WT p53与突变p53两组进行对比，但p53突变的多样性谱系与患者临床结果的异质性之间实则存在联系。Poeta等人提出了一种新的分类方法，即根据p53突变对蛋白功能的影响将其分为两类：一类是破坏性突变，这类突变会导致突变的p53蛋白功能完全丧失（LOF）；另一类是非破坏性突变，这类突变则部分保留了WT p53的某些功能，并通常与突变p53的显性负效应（DNE）及假定的获得新功能（GOF）效应相关。基于这一分类标准的研究发现，非破坏性p53突变与晚期NSCLC患者的显著较短OS存在密切关联，而p53突变整体上与OS则无显著相关性。这可能是因为非破坏性突变的p53蛋白可能引发DNE和GOF效应，从而导致细胞增殖、转移及化疗耐药性增加，而破坏性p53突变则较少引起这些效应。
在头颈癌、慢性淋巴细胞白血病（CLL）及乳腺癌等其他肿瘤中，也观察到了突变p53对患者预后产生的不同影响。然而，近期的一些研究却提供了新证据，表明在肿瘤持续扩展的过程中，突变p53蛋白的假定GOF效应可能并非关键因素。这一领域的复杂性及争议性仍待未来更多深入研究来揭示其真相。
p53突变肿瘤中的免疫与代谢微环境
如今，人们已普遍认识到，肿瘤进展不仅受细胞内特性的影响，还深受肿瘤微环境（TME）的调控。研究揭示，突变p53蛋白通过调控肿瘤细胞分泌细胞因子和趋化因子，加剧了肿瘤微环境的致癌效应。同时，p53在调节先天免疫和适应性免疫特性，以及肿瘤细胞表达免疫抑制检查点调节因子方面，均发挥着举足轻重的作用，对抗肿瘤免疫产生深远影响。
在肿瘤免疫监视中，CD4+辅助性T细胞、CD8+细胞毒性T细胞、自然杀伤（NK）细胞，以及在某些情况下中性粒细胞均扮演着关键角色。然而，另一方面，调节性T细胞和某些髓系细胞亚群等免疫细胞却被报道能抑制抗肿瘤免疫反应。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs, tumor-associated macrophages）作为肿瘤微环境的主要构成部分，存在M1和M2两种主要极化类型。M1型巨噬细胞通过刺激适应性免疫反应和炎症，发挥抗肿瘤作用；而M2型巨噬细胞则通过抑制肿瘤微环境中的免疫反应，促进肿瘤生长。在肺癌中，TAMs是肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞，且研究表明它们能促进肿瘤细胞增殖、上皮-间质转化以及转移，导致患者预后不佳。值得注意的是，在NSCLC和其他肿瘤中，p53缺失后观察到TAMs数量显著增加，且NSCLC细胞在体外能促进TAMs向M2表型极化。然而，也有研究显示，p53突变的LUAD和LUSC患者中M1型巨噬细胞数量有所增加。此外，有报告指出，肿瘤细胞中表达的突变p53通过其获得新功能（GOF）效应影响巨噬细胞行为，从而支持肿瘤的发生与发展。
T细胞介导的肿瘤细胞杀伤对于抗肿瘤免疫至关重要。T细胞的活性受免疫检查点调节因子（如PD-1）的表达调控。肿瘤细胞通过上调这些调节因子配体（如PD-L1）的表达，利用这一通路抑制免疫反应。研究发现，p53在恶性细胞中的缺失与TME中细胞PD-L1表达增加相关，这一现象在包括肺癌在内的多种肿瘤中均有体现。有研究报告指出，p53突变的肺癌患者表现出免疫检查点调节因子表达增加、CD8 T细胞浸润增强，以及效应T细胞和干扰素-γ相关基因表达增加，这可能意味着突变p53在肺癌中对免疫检查点抑制疗法（ICB）的反应具有预测价值。然而，也有研究表明，在小鼠肺癌模型中，p53缺失的肿瘤细胞通过减少MHC-I的表达下调抗原呈递，从而在免疫检查点抑制疗法中的反应较差。在人类肺癌中，具有p53截短突变的NSCLC患者在接受免疫治疗时，与WT p53表达的肿瘤患者相比，总生存期（OS）较短。因此，仍需深入研究以更好地理解不同p53突变在肺癌中的临床预测价值。
肿瘤微环境中的代谢重编程可能导致免疫系统功能和反应的显著变化。近期报道指出，葡萄糖代谢与某些免疫细胞的表型密切相关，如巨噬细胞、树突状细胞和CD8+ T细胞。在一项涉及495名LUAD患者的研究中，发现涉及糖酵解-糖异生代谢途径的基因与p53突变存在关联。肿瘤细胞加速糖酵解产生大量乳酸，乳酸在肿瘤微环境中的积累不仅促进肿瘤细胞的进展和转移扩散，还对肿瘤浸润免疫细胞产生免疫调节作用。研究表明，乳酸抑制细胞毒性T淋巴细胞的增殖和细胞因子产生，从而削弱其抗肿瘤活性。此外，肿瘤细胞衍生的乳酸已被证明能抑制树突状细胞的分化和激活，并抑制单核细胞分泌肿瘤坏死因子（TNF）。高水平乳酸还促进IL-23的产生，这是一种促使肿瘤相关炎症的细胞因子。综上所述，深入理解免疫和代谢因素对肿瘤发展的贡献，对于提升p53突变肺癌的预测价值和治疗策略至关重要。