突变型p53在肿瘤中的新角色
尽管最初人们普遍认为凋亡是p53抑制肿瘤发生的主要甚至唯一机制，但随后的研究却发现，即使PUMA和NOXA联合缺失，其对c-MYC诱导的淋巴瘤形成的促进作用也远小于单等位基因p53缺失（p53+/−）的影响。这一发现表明，p53除了诱导凋亡外，还能通过激活其他细胞过程来抑制肿瘤的发展，揭示了p53在肿瘤抑制中的多重作用和复杂机制。
细胞周期停滞与细胞衰老
细胞周期停滞与细胞衰老——后者作为一种不可逆的细胞周期停滞状态，是维护组织稳定的关键保护性机制，并且作为程序性细胞死亡的一种补充形式，在抑制肿瘤发生中发挥着重要作用。细胞周期停滞和细胞衰老可以由多种因素触发，包括端粒的逐渐缩短（这是衰老细胞的一个显著特征）以及细胞对各种环境和应激条件（如营养匮乏、DNA损伤和癌基因的异常表达）的响应。其中，p53通过直接转录激活细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子p21，进而导致细胞在G1/S期交界处停滞，这是研究最为深入的诱导细胞周期停滞和衰老的途径之一。除了增殖活动的停止，衰老细胞还展现出形态上的变化（如细胞变得更加扁平）以及代谢模式的调整，并伴随着衰老相关分泌表型（SASP, senescence-associated secretory phenotype）的激活。通过分泌一系列细胞因子、趋化因子和蛋白酶，衰老细胞对肿瘤微环境中的周围细胞产生广泛的影响。
研究证实，p53在癌基因诱导的细胞衰老过程中扮演着核心角色。例如，在小鼠胚胎成纤维细胞中引入突变型鼠肉瘤病毒（RAS）会导致持久的G1期细胞周期停滞，同时伴随p53水平的显著上升及其多个靶基因（包括p21）的表达增强。而p53的缺失或突变则会阻断突变RAS所诱导的细胞周期停滞和衰老，进而为这些细胞的恶性转化提供便利。然而，近年来的研究也揭示了衰老细胞在某些特定条件下可能促进肿瘤发展的另一面。在衰老小鼠中清除衰老细胞能够延缓与年龄相关的疾病进程，降低肿瘤发生率和肿瘤相关死亡率。这一效应被认为与消除衰老相关分泌表型（SASP）有关，因为SASP可能通过诱发慢性炎症——一个已知的肿瘤驱动因素，来促进肿瘤的形成。此外，有研究表明，在某些情况下，衰老的肿瘤细胞能够摆脱其生长停滞的状态，重新启动肿瘤的增殖和扩散。这些衰老细胞的特征被视为肿瘤的新标志和促进肿瘤发展的特性。
尽管p53通过PUMA和NOXA诱导的凋亡以及通过p21诱导的细胞衰老在阻止细胞恶性转化中发挥着至关重要的作用，但这两种机制并非p53介导的自发性肿瘤抑制所必需的全部。值得注意的是，即使是Puma−/−、Noxa−/−、Puma−/−;Noxa−/−甚至Puma−/−;Noxa−/−;p21−/−的小鼠，在超过450天的观察期内也未出现自发性肿瘤。相比之下，p53−/−的小鼠（C57BL/6背景）在280天内自发性肿瘤的发生率高达100%。类似地，那些携带削弱p21、Puma和Noxa转录激活但保留激活其他p53靶基因能力的p53突变的小鼠，同样不会自发性地形成肿瘤。这些研究结果共同表明，p53介导的肿瘤抑制是一个高度复杂的生物学过程，除了Puma、Noxa和p21等已知的p53靶基因外，还有其他p53靶基因以及除凋亡和细胞周期停滞/细胞衰老之外的细胞过程也参与其中，共同构成了p53强大的肿瘤抑制网络。
DNA损伤修复
DNA损伤修复机制是细胞在面临内源或外源性DNA损伤因子挑战时，维护基因组稳定性和完整性的核心应对策略。当这一修复机制失效时，可能会导致基因组的不稳定性和突变累积，这也是肿瘤发生的重要标志之一。细胞内存在着一系列精密的DNA损伤反应流程，旨在遏制DNA损伤的蔓延和恶化。举例来说，核苷酸切除修复（nucleotide excision repair, NER）作为一种关键机制，能够有效清除由紫外线辐射等常见环境因素诱发的DNA损伤，从而在保护细胞免受肿瘤转化、突变累积及细胞毒性损害方面发挥着举足轻重的作用。与此同时，碱基切除修复（base excision repair, BER）则专注于修复DNA碱基因氧化而产生的修饰，确保基因信息的准确传递。DNA双链断裂（DNA double stranded breaks, DSB），这一通常由电离辐射或DNA复制过程中的自发性错误所引发的严重损伤，则通过同源重组（homologous recombination, HR）或非同源末端连接（non-homologous end joining, NHEJ）两种途径进行修复，以恢复DNA的连续性和功能性。此外，错配修复（mismatch repair, MMR）机制则负责纠正DNA复制过程中错误插入的核苷酸，维护基因组的精确性。