黏连蛋白亚基STAG2在肿瘤中的功能与机制
STAG2在肿瘤中的失活机制具有多样性，既包括遗传变异，也涉及表观遗传沉默（epigenetic silencing）和翻译后修饰等非遗传因素。然而，尽管失活途径多样，目前对STAG2基因本身的调控网络仍知之甚少。无论是正常生理状态还是疾病状态下，调控STAG2表达、蛋白稳定性及活性的分子机制均未得到充分阐明，这严重阻碍了对肿瘤中STAG2失活驱动因素的系统认知。因此，开展针对STAG2表达调控网络及其上游信号的全面分析至关重要，这将为寻找潜在干预靶点提供理论依据。例如，深入探索表观遗传调控或转录水平调控等机制应成为未来重点研究方向。此外，除STAG2外，其他黏连蛋白亚基（如SMC1A、SMC3和RAD21）在肿瘤中也频繁发生改变，提示黏连蛋白复合体整体功能失调可能是肿瘤发生的重要推手。但当前研究对各个亚基在肿瘤进展中的特异性作用及其机制差异仍缺乏深入解析。系统研究不同黏连蛋白组分间的相互作用网络，阐明其协同改变对基因组三维结构及稳定性的综合影响，将有助于更全面地理解黏连蛋白在肿瘤中的生物学意义。
从转化医学视角来看，黏连蛋白失活在肿瘤治疗中的应用潜力亟待深入挖掘。尽管已有研究提示STAG2失活可能增强肿瘤对PARP抑制剂的敏感性，但其他潜在治疗靶点仍有待系统发现。针对染色质动态改变和转录失调相关药物敏感性的研究，有望为拓展治疗策略提供新方向。同时，探索靶向黏连蛋白功能障碍的联合治疗方案，可能有效提升现有疗法的响应率并克服耐药问题。这些研究空白的填补将推动基于黏连蛋白功能异常的精准治疗策略发展。
要实现STAG2失活治疗价值的最大化，需要深入解析黏连蛋白-STAG2复合体在不同癌种中的特异性功能及其作用网络。虽然临床前研究显示STAG2失活状态可能作为预后评估和治疗响应的生物标志物，但必须通过更深入的机制研究才能推动其临床转化。设计以STAG2状态作为分层因素的临床试验，将有助于验证其作为预后和预测标志物的临床价值，最终指导个体化治疗方案的制定。可以预见，随着对黏连蛋白失活机制的深入解析，必将催生新型治疗策略的诞生，为开发针对不同肿瘤类型中黏连蛋白相关弱点的个体化治疗方案奠定基础。
参考文献
Scott, J.S. et al. Emerging roles of cohesin-STAG2 in cancer. Oncogene 44, 277–287 (2025).