黏连蛋白亚基STAG2在肿瘤中的功能与机制
早期研究认为，黏连蛋白（特别是STAG2）的功能缺失会通过染色体分离异常导致非整倍体形成，从而驱动肿瘤发生。多项研究确实在不同类型肿瘤中观察到STAG2缺失与非整倍体的相关性，但随后其他团队的研究结果对此提出了挑战——大量STAG2缺陷的肿瘤样本显示出正常核型。这种矛盾现象可能与STAG1的代偿作用有关，该同源蛋白能在STAG2缺失情况下维持染色单体间的正常黏连。
当前，学者们普遍认为STAG2表达缺失或功能异常主要通过影响黏连蛋白的三维基因组架构调控功能来参与肿瘤进展，这种调控涉及染色质空间组织的重塑及其介导的转录程序调控。值得注意的是，STAG2缺失的生物学效应具有显著的组织特异性，这与其在特定组织类型中独特的基因组调控功能密切相关。下面将系统阐述已在分子机制层面得到深入研究的STAG2缺失在不同类型肿瘤中的特异性作用。
骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病
在血液系统恶性肿瘤的研究中，黏连蛋白复合体的遗传学异常尤其是STAG2基因变异在骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes, MDS）及其向急性髓系白血病（acute myeloid leukaemia, AML）转化过程中具有重要病理意义。临床流行病学研究显示，STAG2基因突变在具有不良临床特征的高危型MDS及AML患者群体中呈现显著高发态势，其中约10%的MDS病例携带该类型基因变异。值得注意的是，基于国际预后评分系统（IPSS）评估为低危组的MDS患者若存在STAG2突变，其12个月后总体生存率呈现显著下降趋势，这提示该基因变异可能作为独立于传统分层的预后预测因子。在AML患者中，STAG2突变与疾病侵袭性表型及不良临床转归存在显著相关性，其致病机制可能与黏连蛋白复合体内其他成员（如STAG1）突变呈现互斥性遗传模式有关，这暗示维持基础水平的黏连蛋白功能对细胞生存具有生物学必要性。
在分子病理层面，STAG2表达异常可引发显著的核结构重塑，具体表现为巨核细胞核分裂异常、髓系细胞核分离障碍及颗粒形成缺陷等特征性形态学改变。深入研究表明，STAG2缺失通过破坏染色质三维构象，特别是影响造血干祖细胞（hematopoietic stem and progenitor cells, HSPCs）的表观遗传调控网络，进而驱动疾病进展。Ochi研究团队通过染色质构象捕获技术发现，STAG2与RUNX1转录因子在CTCF蛋白缺失的增强子富集区域形成功能复合体，其缺失会导致增强子-启动子环化结构（enhancer-promoter looping）异常，进而引发具有高基础转录暂停特征的基因表达失调，最终导致HSPCs的异常扩增和分化阻滞。
关于MDS向继发性AML（secondary AML, sAML）的转化机制，STAG2突变常与Ras信号通路基因变异形成协同致癌效应，通过促进恶性克隆扩增显著提升疾病侵袭性。值得注意的是，在合并GATA2缺陷的临床情境下，STAG2缺失可导致骨髓衰竭加速进展为MDS/AML，且这类患者的复发率和死亡率均显著升高。然而，最新研究揭示，STAG2缺失可能通过重构基因组三维结构增强GATA2靶基因表达，这一发现为理解表观遗传调控网络在恶性肿瘤进展中的双重作用提供了新的视角。
在初治型AML（de novo AML）中，STAG2突变通过诱导大规模转录重编程和染色质可及性改变，显著影响造血分化关键调控基因（如HOX基因簇）的表达模式。具体而言，STAG2缺失会导致染色质环域（chromatin loops）的结构异化——小型环域减少而大型环域异常形成，这种区室化改变（compartmentalisation）不仅破坏谱系特异性转录程序的正常执行，还通过维持HSPCs的自我更新能力推动白血病干细胞池的扩增。
在治疗响应方面，STAG2突变状态与AML细胞的药物敏感性存在显著关联。实验研究表明，STAG2缺失通过改变染色质空间构象和MAPK通路相关基因的异常转录，导致AML细胞对MEK抑制剂的敏感性显著增强。进一步研究发现，STAG2突变引发的黏连蛋白-DNA结合能力全局性降低，可导致PARP抑制剂与SF3B1抑制剂的治疗效果提升，这种效应可能与DNA损伤修复及RNA剪接机制的代偿失调密切相关。在携带STAG2突变的AML细胞系中，针对DNA损伤剂（如拓扑异构酶抑制剂）的治疗敏感性呈现剂量依赖性增强，而SMC3杂合突变细胞中该现象显著减弱，这提示黏连蛋白复合体不同亚基在DNA损伤应答中具有功能异质性。临床队列研究证实，在具有骨髓增生异常相关基因突变的AML亚型中，STAG2突变患者接受维奈托克联合去甲基化药物治疗后，复合完全缓解率较野生型患者提升，这一发现为精准治疗策略的制定提供了重要依据。
STAG2基因变异不仅局限于AML，在急性红系白血病（acute erythroid leukaemia, AEL）中也呈现高频率突变特征（约四分之一）。这种跨疾病谱系的突变分布特征提示，黏连蛋白-STAG2复合体可能通过调控造血干细胞的表观遗传可塑性，在多种血液系统恶性肿瘤的发生发展中发挥枢纽作用。