胆管癌的冷肿瘤微环境：屏障构成与免疫再激活策略
已获FDA批准的FGFR2抑制剂培米替尼，在携带FGFR2融合或重排的ICC患者中产生了持久缓解。临床试验数据显示客观缓解率60%，中位无进展生存期9.1个月，中位总生存期23.9个月，安全性总体可控。但患者会对培米替尼产生耐药，治疗相关毒性也不轻，常需调整剂量并对症处理。另有临床前证据提示中药复方鳖甲软肝片的潜力：它同时作用于HIPPO与PI3K/AKT两条信号轴，既抑制肿瘤细胞增殖，也抑制CAF活化，为临床转化提供了机制依据。
针对M2极化的干预也在推进。花生四烯酸5-脂氧合酶（ALOX5）在ICC中显著过表达，水平与M2型巨噬细胞浸润正相关；ALOX5的代谢产物白三烯B4结合巨噬细胞上的BLT1/BLT2受体，激活PI3K-AKT通路，驱动M2的趋化与极化。临床前研究显示，同时靶向CSF1R（PLX3397）与ALOX5（齐留通）可从三方面协同抑瘤：减少促瘤的M2浸润、重塑抑制性微环境、直接抑制致癌信号。这一策略同时干预脂质代谢与免疫微环境，对白三烯信号过度活化的肿瘤尤其适用。作为新型纳米递送调节剂，FANPs可递送Fe3+与维甲酸，驱动M2向M1极化并激活STING通路，增强抗原交叉递呈；该颗粒在小鼠结直肠癌与肺癌模型中靶向性好、抑瘤效果明确、安全性可接受，并能在新鲜人肝细胞癌组织中激活STING信号，虽然尚未在胆管癌中验证，仍值得期待。另一项工作用DSPE-PEG2000-GA修饰金属有机框架，构建纳米药物PEG@AuCZ@CC，可抑制M2活性、恢复CD4/CD8+T细胞功能，实现微环境的整体重塑。
抗血管生成是另一个方向。VEGF/VEGFR轴协调内皮细胞增殖与迁移、提高血管通透性，并支持肿瘤存活，其通路改变见于53.8%的ICC与59.2%的ECC病例，均与不良结局相关。一项II期试验评估贝伐珠单抗联合GEMOX治疗35例晚期胆管癌，疗效中等，中位无进展生存期7个月、中位总生存期12.7个月；但凡德他尼、西地尼布等第一代VEGF抑制剂获益有限。随机II期REACHIN试验显示，瑞戈非尼通过强效抑制VEGFR1-3，在难治性胆管癌的二、三线治疗中有明显活性。这些结果说明，VEGF靶向药的定位仍在变化，需要按分子特征分层用药。
IDH1抑制剂提供了另一种思路。Vosidenib通过表观重编程减少致癌代谢物D-2-羟基戊二酸的合成，切断促血管生成信号，对肿瘤实质与血管内皮形成双重抑制，异常血管得以重塑。艾伏尼布的疗效由2021年一项III期随机对照试验证实，在携带IDH1突变的患者中带来显著生存获益。但这里有一个值得追问的问题：既然IDH1突变造成高甲基化、促成免疫逃逸，抑制IDH1能否恢复抗肿瘤免疫？在接受艾伏尼布治疗的ICC患者中，治疗期间抑制性标志物反而升高，包括肿瘤细胞诱导性PD-L1表达、Treg聚集，以及微环境内PD-1、CTLA-4与CD80水平上升。这种变化提示，其作用可能在于重新调动乃至重塑免疫应答，而不是简单解除抑制。把IDH1抑制剂与化疗、免疫治疗联合，因此是值得投入的方向。
针对MDSC的干预有两条路：促使其成熟，或抑制其增殖与招募。全反式维甲酸作为维甲酸受体激动剂，可促使MDSC向粒细胞、巨噬细胞与DC分化，并显著降低肿瘤浸润G-MDSC及ARG1、iNOS、IDO、S100A8、S100A9等促瘤分子的表达。另有研究显示，艰难梭菌可经PI3K/CCL2/CCR2轴减少MDSC向微环境招募，促进CD8+T细胞在ICC内聚集；把CCL2/CCR2抑制与放疗、免疫治疗、靶向药物合用，可产生明显协同，表现为MDSC浸润下降、淋巴细胞流入增加。
（四）CAR-T与过继细胞治疗
过继细胞治疗指采集患者自体免疫细胞，在体外培养修饰以增强靶向杀伤能力，再回输体内清除癌细胞。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）不受HLA限制，也不需要抗原递呈。黏蛋白1（MUC1）在胆管癌中显著表达，与不良预后相关，是有前景的CAR-T靶点。研究者据此构建了第四代CAR-T（CAR4），含抗MUC1单链可变区片段，连接CD3ζ与CD28、CD137、CD27三个共刺激结构域。在MUC1高表达的KKU100与KKU213A细胞中，抗MUC1-CAR4 T细胞有效清除了KKU-213A球体。CD133是典型的肿瘤干细胞标志物，在胆管癌中高表达并与肿瘤生长密切相关；在CD133高表达的胆管癌细胞中，抗CD133-CAR-T4以严格依赖CD133的方式杀伤肿瘤。整合素αvβ6在胆管癌细胞中的表达高于正常胆管上皮细胞，提示它可作为CAR-T的靶抗原，也说明整合素αvβ6有希望用于通用型T细胞治疗。
问题在于，MUC1高表达常伴随PD-1表达，抗MUC1-CAR-T的疗效因此很弱。为此，研究者在第四代CAR-T的基础上开发了靶向整合素αvβ6的第五代CAR-T（A20CAR5T），同时分泌抗PD-L1单链抗体，兼顾肿瘤细胞与PD-1/PD-L1通路。在胆管癌三维球体模型中，A20CAR5T细胞抗肿瘤活性更强，对球体核心的穿透也更好，值得进一步做体内研究与临床试验。
另有团队采用结构优化的间皮素靶向CAR-T细胞，在代表非吸虫相关胆管癌模型的Mz-ChA-1、KMCH与KMBC细胞系中观察到强效的体内抗肿瘤作用；这些工程化T细胞在保持低系统毒性的同时，对复发形成了持久监视。与此并行，有学者提出“三合一”策略，使用超级循环肿瘤浸润淋巴细胞样T细胞（ScTILs），在临床中对晚期胆管癌取得优于常规治疗的疗效，中位总生存期18.3个月。这一结果为难治性实体瘤的细胞治疗提供了新的参照。