人工智能赋能肿瘤非编码基因组解析
启动子突变
启动子作为基因表达调控的核心，是位于蛋白质编码基因和非编码基因转录起始位点的关键DNA序列。它介导转录机器（包括RNA聚合酶II和大量转录因子）的组装，共同启动转录过程。这些非编码启动子区的突变可能显著改变关键组分的结合动态，导致基因转录与表达紊乱。最典型的案例是TERT基因启动子突变，其在肿瘤生物学中影响深远。TERT编码端粒酶的催化亚基，该核糖核蛋白对维持端粒长度和细胞永生至关重要。肿瘤中，TERT启动子的体细胞突变常集中于特定热点位点，尤其是转录起始位点上游-124 bp（C228T）和-146 bp（C250T）处。这些点突变创造了ETS家族转录因子（如GA结合蛋白）的全新结合位点，增强ETS因子的结合效率，进而提升TERT基因的转录活性和表达水平。TERT的异常上调使肿瘤细胞能够逃避复制性衰老和凋亡，获得无限增殖能力——这一肿瘤的重要特征。此类启动子突变普遍存在于多种肿瘤，在黑色素瘤、胶质母细胞瘤及特定癌种中发生率尤高。
尽管突变频率较高，TERT启动子突变直到2013年才被发现，这可能源于全基因组测序数据的获取限制及早期缺乏适用的生物信息学工具。2010至2012年间，GATK、MuTect、VarScan和ANNOVAR等主流生物信息学工具相继发布，为全基因组综合分析提供了技术基础。
另一个值得关注的启动子突变案例（本次为种系突变）见于家族性腺瘤性息肉病。该遗传综合征中，APC（adenomatous polyposis coli，腺瘤性结肠息肉病）基因1B启动子的多重缺失和功能丧失突变被证实会破坏APC的正常转录调控。APC作为关键抑癌基因，对控制细胞增殖和维持基因组完整性具有重要作用。这些启动子突变导致的APC功能丧失引发大量结直肠息肉（数量可达数百至数千个），显著增加结直肠癌易感性。若无手术干预，这些息肉几乎必然恶变为恶性肿瘤，充分体现了启动子突变在家族性腺瘤性息肉病中对肿瘤风险的深远影响。
增强子突变
增强子是关键的调控性DNA元件，它们通过与启动子（通常跨越长距离基因组区间）的精密协作，放大靶基因的转录活性，从而调控基因表达。增强子整合并响应多种细胞信号和发育线索的能力，对于基因网络的精确编排至关重要。因此，增强子功能的紊乱可能推动疾病进展，突显了其在维持基因组稳定性和细胞功能中的核心作用。
位于染色体8q24、调控MYC癌基因的增强子中的SNP rs55705857，是增强子突变致癌效应的典型案例。该种系突变与IDH1突变型胶质瘤的发病风险增加六倍相关。其风险等位基因的改变（G→A取代）破坏了OCT4基序，从而激活此增强子，导致MYC表达升高并促进胶质瘤发生。这项研究极好地说明了利用传统方法解析此类复杂相互作用所需投入的巨大时间和精力——研究者必须细致地绘制受SNP破坏的调控元件与基序间的互作图谱，并评估此类非编码变异如何影响基因调控。
如前例所示，目前可以通过GWAS获取关于增强子功能失调在肿瘤中作用的遗传学证据。此外，体细胞改变通过多种途径显著影响增强子活性：增加增强子拷贝数、引起结构重排、引入点突变或插入/缺失以改变转录因子结合或创造新增强子。例如，在T细胞急性淋巴细胞白血病中，染色体易位可将增强子重新定位至TLX1和MYC等关键原癌基因附近，干扰其正常功能。此外，通过NOTCH1信号通路调控MYC的长距离增强子，可能因重复序列而异常活化，导致MYC过表达并促进T细胞急性淋巴细胞白血病的恶性转化。综合来看，这些发现强调了增强子在肿瘤中的复杂作用，并突显了开展全面研究以揭示其在疾病进展中贡献的必要性。
超级增强子（SE）的超突变
超级增强子（SE）可定义为基因组上紧密聚集的大型推定增强子簇，它们具有异常高水平的介导因子结合，驱动基因的极高表达，通常调控涉及细胞身份和疾病的关键基因。由于能够激活癌基因，SE因其在肿瘤中潜在的关键作用日益受到重视，它们可以扩增参与肿瘤发生的基因表达。在多种肿瘤中，SE会异常活化，导致癌基因及其他关键基因的失调，从而促进恶性转化和进展。
Bal及其同事在2022年提供了一个值得注意的案例。他们证明，在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL，最常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤，40%患者仍无法治愈）中，SE常发生体细胞超突变。在分析的样本中，92%存在SE超突变，并显示出提示活化诱导胞苷脱氨酶活性的突变特征，且与编码B细胞发育调控因子和癌基因的基因相关。值得注意的是，这些超突变区域与BCL6、BCL2和CXCR4原癌基因相关联，研究发现其激活阻止了BLIMP1和NR3C1等因子的结合及转录抑制。该研究证实，对阻遏蛋白结合域中这些突变进行遗传校正，可降低靶基因表达并促进携带校正等位基因的细胞选择性扩增，强调了肿瘤细胞对这些SE突变的依赖性。
沉默子突变
沉默子是一类独特的调控性DNA元件，它们通过招募转录抑制因子来主动抑制基因表达。与增强基因表达的增强子不同，沉默子起抑制作用，确保基因仅在适当条件下表达。沉默子突变可破坏这种抑制机制，导致本应受控的基因异常激活。